Примеры использования ингибиторов в медицинской практике

При лечении заболеваний микробной этиологии — сульфаниламидные препараты структурно подобны парааминобензойной кислоте и тормозят образование фолиевой кислоты, необходимой для роста микроорганизмов. При отравлении антифризом (этиленгликолем) дают противоядие — этиловый спирт в больших дозах, играющий роль конкурирующего субстрата для алкогольдегидрогеназы. Для лечения подагры используют аллопуринол (необра­ти­мый ингибитор ксантиноксидазы). Для лечения алкоголизма используют эспераль — необратимый ингибитор дегидрогеназы уксусного альдегида, что тормозит превращение альдегида в уксусную кислоту. Накапливающийся альдегид оказывает сильное токсическое действие. Для лечения панкреатита применяют апротинин (контрикал, гордокс) — необратимый ингибитор протеолитических ферментов поджелудочной железы — для предотвращения «самопереваривания» железы.

Аллостерическая регуляция

Кроме активного центра у ряда ферментов имеется регуляторный, или аллостерический (аллос — иной, другой) центр, который в молекуле фермента, как правило, пространственно отдален от активного центра. Ферменты, имеющие аллостерический центр, называются аллостерическими. Такие ферменты обладают рядом свойств, которые отличают их от неаллостерических:

• наличие четвертичной структуры, активного и аллостерического центров. Та субъединица, где находится активный центр, называется каталитическая, в отличие от регуляторной, на которой расположен аллостерический центр;

• к аллостерическому центру присоединяются вещества — эффекторы, которые делятся на активаторы и ингибиторы. Присоединение эффектора к аллостерическому центру приводит к изменению третичной структуры молекулы фермента и соответственно конформации активного центра, вызывая снижение или повышение ферментативной активности (кооперативный эффект);

• сигмоидная (S-образная), а не гиперболическая форма кривой зависимости скорости реакции от концентрации субстрата;

• катализируют реакцию, протекающую только в одном направлении (син. — ключевые, регуляторные ферменты);

• катализируют самую медленную реакцию метаболического процесса, от которой зависит скорость всего процесса.

Различают несколько видов аллостерической регуляции активности ферментов: а) ингибирование по принципу обратной связи (ретроингибирование) — избыток конечного продукта тормозит активность ключевого фермента своего синтеза; б) перекрестная регуляция (сочетание ингибирования и активации). Так, избыток пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов тормозит соответственно свой синтез, но активирует синтез друг друга; в) активация предшественником (форактивация) — первый метаболит в многоступенчатом процессе активирует фермент, катализирующий последнюю стадию. Например, при синтезе гликогена глюкозо-6-фосфат (предшественник гликогена), образующийся в ходе первой реакции, оказывает активирующее влияние на гликогенсинтазу, последний фермент данного процесса.

Ковалентная модификация структуры фермента

1. Обратимая ковалентная модификация путем присоединения или отщепле­ния от фермента небольшой химической группы, что изменяет его активность. Например, гликогенсинтаза переходит в неактивное состояние после ковалентного присоединения фосфатной группы (фосфорилирование) к боковой цепи одного из сериновых остатков и снова активируется при отщеп­лении фосфата (дефосфорилирование). Присоединение и отщепление Ф_Н происходит разными способами и катализируется двумя разными ферментами.

2. Необратимое активирование путем гидролиза части полипептидной цепи фермента с формированием активного центра (ограниченный протеолиз): пепсиноген  пепсин; протромбин  тромбин.