Пути введения лекарственных средств. Всасывание

Применение ЛС начинается с их введения в организм или нанесения на поверхность тела. Пути введения подразделяют на энтеральный (через пищеварительный тракт) и парентеральный (минуя пищеварительный тракт). От путей введения зависит скорость развития эффекта, его выраженность, продолжительность, а в отдельных случаях и характер действия.

Энтеральные пути введения: пероральный, сублингвальный, суббуккальный, ректальный.

Парентеральные пути введения: ингаляционный, интраназальный, трансдермальный, иньекционный (подкожный, внутримы­шечный, внутривенный, внутриартериальный), внутрисуставной, внутриплевральный, под оболочки мозга (субарахноидальный, субдуральный, субокципитальный).

Всасывание (абсорбция) — процесс поступления ЛС в кровеносную или лимфатическую систему из места его введения. Всасывание происходит при всех путях введения ЛС, за исключением внутривенного и внутриартериального.

Основные механизмы всасывания ЛС.

1. Пассивная диффузия через мембрану клеток(липофильные, неполярные вещества).

2. Активный транспорт (аминокислоты, сахара,гидрофильные полярные молекулы, неорганические ионы, пиримидины).

3. Фильтрация через поры мембран (вода, мочевина и другие мелкие гидрофильные молекулы).

4. Пиноцитоз (комплекс витамина В₁₂ с внутренним фактором Касла).

Пассивная диффузия — наиболее важный и основной механизм всасывания ЛС. Для всасыва­ния ЛC не требуется затрат энергии, и объём всосавшегося вещества прямо пропорционален градиенту концентрации веществ. Всасывание ЛC путём пассивной диффузии происходит в ротовой полости, в желудке, ободочной и прямой кишке, а также с поверхности кожи.

Активный транспорт подразумевает энергетические за­траты для перемещения вещества через клеточную мембрану, против градиента концентрации и с участием транспортных систем клеточных мембран. Наиболее распространены в плазматической мембране клеток человека Nа⁺,К⁺-АТФаза, Са²⁺-АТФаза и Н⁺,К⁺-АТФаза слизистой оболочки желудка. Активный транспорт характеризуется избирательностью к определенным соединениям, конкуренцией веществ за один транспортный механизм, насыщаемостью. Этот высокоспецифичный механизм обус­ловливает транспорт таких природных веществ, как аминокислоты, глюкоза, пиримидины и некоторые витамины (В₁, В₂).

Р-гликопротеин представляет собой АТФ-зависимый насос, локализованный на цитоплазматических мембранах различных клеток (энтероцитах, гепатоцитах, клетках проксимальных почечных канальцев, эндотелиоцитах гистогематических барьеров). Гликопротеин Р, выполняя роль своеобразного насоса, осуществляет выброс из клетки во внеклеточное простран­ство различных липофильных ксенобиотиков.

Фильтрация. Вещества, нерастворимые в липидах, плохо диффундируют через биологические мембраны и могут проникать внутрь клетки путем фильтрации через поры клеточных стенок. Диаметр пор в мембранах эпителия кишечника не превышает 0.4 нм. Поэтому через них проникает только вода, некоторые ионы (Сl^-), а также мелкие гидрофильные молекулы. Интенсивность фильтрации зависит от гидростатического и осмотического давления.

Пиноцитоз — механизм всасывания, в процессе которого происходит инвагинация клеточной мембраны с последующим образованием вакуоли (пузырька) вокруг транспортируемого вещества. Везикула мигрирует сквозь толщу мембраны и высвобождает содержимое пузырька во внеклеточное пространство или плазму. Путем пиноцитоза клетки могут захватывать макромолекулы (белки, нуклеиновые кислоты с диаметром частиц не более 750 нм).

Факторы влияющие на всасывание.

1. Характеристика ЛС: лекарственная форма (таблетки, капсулы), физико-химические свойства (растворимость, степень ионизации, рКа), путь введения.

2. Функциональное состояние желудочно-кишечного тракта: pH, площадь абсорбирующей поверхности, кровоснабжение, моторика, скорость опорожнения, взаимодействие с пищей, и с другими ЛС.

Растворимость и степень ионизации ЛС зависят от pH желудочного и кишечного сока. При снижении pH лучше всасываются слабые кислоты (ацетилсалициловая кислота, барбитураты), так как в кислой среде они находятся в менее ионизированной форме. Напротив, повышение pH (при ахлоргидрии) облегчает всасывание слабых оснований и задерживает всасывание слабых кислот. ЛВ — слабые основания, в кислой среде полностью диссоциированы и не могут всасываться из желудка, их всасывание будет происходить в тонком кишечнике. Этанол ускоряет всасывание и потенцирует действие ряда нейро- и психотропных ЛВ и нарушает всасывание тиамина. Усиление кровотока способствует всасыванию веществ.

Транспортные системы ЛВ. Попадая в кровеносное русло ксенобиотики, в той или иной мере, взаимодействуют с белками крови.

Различают специфические (глобулины: липопротеины, γ-глобулины, кислый α₁-гликопротеин) и неспецифические (альбумины) транспортные системы крови. Белки крови могут связывать различные вещества за счёт своих активных центров. Ско­рость и прочность связывания зависят от конформации и степени комплементарности (соответствия) этих центров и молекул веществ, а также от характера возникающих при взаимодействии связей (ковалентные, ионные, во­дородные, гиброфобные).

Альбумин сыворотки крови обладает универсальной способностью связывать многие низкомолекулярные вещества с разной структурой (билирубин, триптофан, пиридоксальфосфат, жирные кислоты, индол, варфарин). В его молекуле идентифицировано более 10 центров связывания с различными веществами.

Глобулины, как специфические транспортеры переносят эндогенные вещества -тироксин, кортизол, тестостерон, эстрадиол, витамин Д, ионы меди, железа и др.

Транспорт веществ осуществляют и белки клеток крови. Так, с белками эритроцитов связывается витамин В₂, РР, хинидин, аминазин, с лейкоцитами — витамин С, с тромбоцитами — серотонин.

ЛС могут конкурировать друг с другом за центры связывания, а также взаимодействовать с одним или с несколькими белками. Например, тетрациклин в организме связан с альбуминами (14 %), с липопротеинами (38 %), с другими белками крови (8 %). Поэтому, когда рёчь идёт о связывании препарата с белками крови, имеют в виду сум­марное связывание данного ЛС с белками. В большинстве случаев белок играет роль депо, регулирующего ба­ланс между связанным препаратом и его активной формой.

Связанное с белка­ми крови ЛС не взаимодействует с рецепторами, ферментами и теряет способность проникать через мембраны, это оказывает существенное влияние на фармакокинетику и фармакологический эффект препарата.

Снижение способности бел­ков крови связывать ЛС отмечено у пожилых людей.Большое влияние на взаимодействие белков крови с ЛС оказыва­ют хронические заболевания почек и печени, что в первую очередь, связано с качественными изменениями альбуминов и, в ряде случаев, глобулинов. Поэтому при назначении стандартных доз препаратов таким пациентам наблюдают увеличение концентрации ЛС в плазме крови и развитие побочных эффектов. Напротив, повышение уровня белков в сыворотке крови, в частности, кислых α₁-гликопротеинов (при инфаркте миокарда, болезни Крона, воспалитель­ных заболеваниях) усиливает связывание многих ЛС, что приводит к уменьшению их эффективности.

Взаимодействие лекарственных средств с клеточными рецепторами. В зависимости от структуры ЛС может поступать из крови в клетку или, являясь аналогами эндогенных веществ, связываться рецепторами клеточной мембраны. Рецепторы, обеспечивающие проявление действия веществ, называют специфическими. Вещества, которые при взаимодействии со специфическими рецепторами, вызывают в них изменения, приводящие к биологическому эффекту, называют агонистами. Вещества, связывающиеся с рецепторами, но не вызывающие их стимуляции, называют антагонистами. Взаимодействие «вещество ‒ рецептор» осуществляется за счет межмолекулярных связей (водородные, ионные, ковалентные, гидрофобные и дипольные взаимодействия). В зависимости от прочности связи «вещество-рецептор» различают обратимое действие (характерно для большинства веществ) и необратимое (в случае ковалентной связи).

Как уже указывалось в разделе «Биохимия гормонов» выделяют следующие типы мембранных рецепторов: 1) рецепторы, сопряженные с ионными каналами (н-холинорецепторы, ГАМК-рецепторы, глутаминовые рецепторы); 2) рецепторы (7-ТМС-рецепторы), сопряженные с эффектором через G – белки, ферменты (аденилатциклазу, фосфолипазу С) и вторичные посредники (цАМФ, ИТФ, ДАГ, Са²⁺); 1-ТМС-рецепторы с гуанилатциклазной активностью и вторичный посредник (цГМФ). Повышение образование вторичных посредников приводит к активации протеинкиназ, которые обеспечивают внутриклеточное фосфорилирование важнейших регуляторных белков и развитие разнообразных эффектов; 3) Рецепторы, осуществляющие прямой контроль функции эффекторного фермента. Они связаны с тирозинкиназой и регулируют фосфорилирование белков. Это 1-ТМС-рецепторы инсулина и факторов роста.

Внутриклеточные рецепторы (растворимые цитозольные или ядерные белки). Контролируют транскрипцию ДНК. С такими рецепторами взаимодействуют стероидные и тиреоидные гормоны, кальцитриол, ретиноевая кислота.

Рецепторы, ионные каналы, ферменты, транспортные системы, гены могут быть мишенью действия фармакологических веществ.