II фаза метаболизма ксенобиотиков

Реакции II фазы (синтетические реакции) — конъюгации. В результате реакций II фазы происходит присо­единение к веществу или его метаболитам химических группировок или молекул эндогенных соединений, при этом образуются полярные, хорошо раствори­мые в воде конъюгаты, легко выводимые через почки или с жёл­чью.

Основные виды коньюгации: глюкуронирование, ацетилирование, метилирование, сульфатирование и водная конъюгация (гидратация). Все ферменты, функционирующие во II фазе обезвреживания ксенобиотиков, относят к классу трансфераз. Они характеризуются широкой субстратной специфичностью.

Глюкуронированию подвергаются природные соединения (билирубин, стероидные гормоны) и ксенобиотики (токоферолы, спирты, морфин, парацетамол). В реакции вступают субстраты, содержащие гидроксильные, карбоксильные, карбамоильные, тиоловые, карбонильные и нитрогруппы. Ферменты УДФ-глюкуронилтрансферазы, локализованы в эндоплазматической сети клеток печени, в меньшей степени в почках, пищеварительном тракте, коже.

Ацетильная коньюгация происходит в печени, слизистой кишечника и в ретикулоэндотелиальных клетках селезенки и легких. Субстраты ацетилирования — JIC и метаболиты, содержащие амино или нитрогруппу (серотонин, гистамин, изониазид, сульфаниламиды).

Сульфатной коньюгации подвергаются эндогенные токсические продукты гниения белков в кишечнике (индол, скатол, фенол), а также стеройды, токоферолы, нафтохиноны и ксенобиотики (тербуталин, пероральные контрацептивы). Как правило, это циклические соединения, имеющие свободные гидроксильные или аминные группы. Происходит в основном в печени.

Метильная коньюгация. Процесс наиболее интенсивен в печени. Метильной коньюгации подвергаются фенолы, амины, тиолоыве соединения (пиридин, никотинат, унитиол, кокаин).

Коньюгации с глутатионом подвергаются алифатические и ароматические соединения. Протекает в печени и почках. Глутатионтрансферазы представляют собой большое семейство как растворимых, так и мембранносвязанных белков и являются основными обезвреживающими ферментами печени. Взаимодействуют с глутатионом метаболиты парацетамола, хлороформа, алкены, эпоксиды.

В большинстве случаев в результате реакций II фазы ксенобиотики полностью утрачивают биологи­ческую активность. Однако иногда отмечают образование активных метаболитов (морфин-6-глюкуронид) и даже канцерогенов (N-ацетилбензидин глюкуронид) в процессе реакций конъюгации.

Конъюгация может быть единственным путем превращения веществ, либо она следует за предшествующей ей метаболической трансформацией. Основные виды конъюгации представлены в таблице 30.1.

Таблица 30.1

Основные виды коньюгации

Вид конъюгации	Метаболит для конъюгации	Активная форма	Фермент конъюгации
Глюкуронирование	Глюкуронат	УДФ-глюкуронат	УДФ-Глюкуронилтрансфераза
Глутатионирование	Глутатион	Глутатион	Глутатионтрансфераза
Сульфатирование	Сульфат	ФАФС	Сульфотрансфераза
Метилирование	Метил	S-аденозилметионин	Метилтрансфераза
Ацетилирование	Ацетат	Ацетил-КоА	Ацетилтрансфераза