Гуанилатциклазы

Еще одним видом 1-ТМС-рецептора являются гуанилатциклазы, встречающиеся в сердце, легких, почках, надпочечниках, эндотелии кишечника, сетчатке и др. тканях и органах. Различают растворимую (цитозольную) и мембраносвязанную формы фермента.

1. Цитозольная гуанилатциклаза активируется монооксидом азота — NO, образующимся в организме из аргинина под действием фермента NO-синтазы. Также источниками NO являются нитраты и нитроглицерин.

2. Мембраносвязанная гуанилатциклаза активируется предсердным Nа-уретическим пептидом, продуцирующимся кардиомиоцитами в ответ на растяжение предсердий и стимуляцию β-адренорецепторов.

Функцией гуанилатциклазы является образование из ГТФ циклического ГМФ. цГМФ в свою очередь:

1. Фосфорилирует белки, например, киназу лёгкой цепи миозина, что приводит к релаксации гладких мышц сосудов и снижению кровяного давления.

2. В дистальном извитом канальце нефрона вызывает цГМФ-зависимое фосфорилирование эпителиальных натриевых каналов, что угнетает реабсорбцию ионов натрия и тем самым усиливает диурез.

3. Открывает цГМФ-зависимые Na⁺/Ca²⁺ ионные каналы для света и одорантов.

4. Повышает активность цАМФ-зависимой фосфодиэстеразы, разрушающей цАМФ (т.е. является антагонистом цАМФ).

1-TMС-РЕЦЕПТОРЫ,

Не обладающие каталитической активностью

Посредством данного сигнального пути осуществляют свое действие соматотропный гормон, пролактин и цитокины. После соединения лиганда с рецептором происходит димеризация рецептора и связывание димера с Янус-киназами (JAK-белки), имеющими 2 домена с тирозинкиназной активностью. Одним доменом JAK-белки фосфорилируют и, тем самым, активируют рецептор, в то время как другой домен фосфорилирует остатки Тир в STAT-белках (Signal transducer and activator of transcription), которые, в свою очередь, димеризуются и транспортируются в ядро, где активируют транскрипцию определенных генов (рис. 20.3).

Кроме STAT-белков Янус-киназы способны фосфорилировать инсулиноподобные факторы роста IGF₁ и IGF_2, что включает МАП-киназный путь.

Рис. 20.3. Сигнальная трансдукция соматотропного гормона

Механизм действия гормонов, взаимодействующих с внутриклеточными рецепторами класс I

К данному классу относятся ядерные и цитозольные рецепторы, связанные с белками теплового шока (hsp 90). Посредством цитозольных рецепторов I класса реализуют свое действие кортикостероиды, андрогены и прогестерон, а ядерных — эстрогены.

Рецепторы вышеперечисленных гормонов имеют сходное строение, в их составе различаю (рис. 20.4):

Домен A/B — регуляторный домен - активирующий факторы транскрипции

Домен C — домен, связывающий ДНК - имеет два Zn-пальца, участвующие в димеризации рецептора и узнающие специфический «гормон респонсивный элемент» ДНК

Домен E — домен, связывающий гормон и взаимодействующий с белками теплового шока (белками-шаперонами). В «молчащем» состоянии (вне связи с лигандом) белки теплового шока закрывают Zn-пальцы рецептора, инактивируя его.

Рис. 20.4. Строение внутриклеточного рецептора, связанного с белками теплового шока

Взаимодействие гормона с центром связывания на С-концевом участке полипептидной цепи рецептора вызывает конформационные изменения и освобождение рецептора от шаперона. Происходит объединение 2 молекул рецептора с образованием гомодимера (рис. 20.5). Димер рецептора транслоцируется в ядро (в случае цитозольных рецепторов), где узнаёт специфическую последовательность нуклеотидов, расположенную в промоторной области гена. Активация транскрипции включает взаимодействие доменов рецептора с коактиваторами и стимуляцию РНК полимеразы II.

Рис. 20.5. Механизм реализации гормонального сигнала эстрогенов