Факторы, влияющие на метаболизм ксенобиотиков

Скорость биотрансформации ксенобиотиков зависит от многих факторов: активности ферментов метаболизма ксенобиотиков, пола, возраста, состояния организма, одновременного применения других ЛС, характера питания.

Генетические особенности. Индивидуальные различия в метаболизме ряда препаратов и в реакциях на препараты объясняют генетическим полиморфизмом, т.е. существованием в популяции изоформ некоторых ферментов биотрансформации. Так, например, недостаточность холинэстеразы плазмы крови (фермент гидролизует карбоксиэфиры) приводит к резкому удлинению действия миорелаксанта дитилина. Недостаточность УДФ-глюкуронилтрансферазы проявляется в форме желтухи и нарушением реакций конъюгации не только билирубина, но и многих других соединений, поэтому многие ЛВ становятся токсичными в обычных дозировках. Известны примеры атипичных реакций на вещества (идиосинкразия).

Влияние гормонов.Половые гормоны, йодтиронины и кортизол являются индукторами синтеза глутатионтрансфераз. Катехоламины повышают активность глутатионтран- феразы путем фосфорилирования через аденилатциклазную систему.

Пол. У мужчин активность микросомальных ферментов выше, чем у женщин, так как синтез этих ферментов стимулируется мужскими половыми гормонами. Женский организм более чувствителен к никотину, стрихнину, снотворным препаратам.

Возраст. Чувствительность к ЛС меняется в зависимости от возраста. Так, новорождённые более чувствительны к некоторым веществам, влияющим на ЦНС (в частности, к морфину). Очень токсичен для них левомицетин; это объясняется тем, что в печени у новорождённых малоактивны ферменты (УДФ-глюкуронилтрансферазы и др). Активность ферментов печени снижается в пожилом и старческом возрасте, вследствие чего уменьшается скорость метаболизма многих ЛС.

Состояние организма. При гипертиреозе повышается чувствительность миокарда к адреналину. Изменяется фармакокинетика ЛС во время беременности, при ожирении. Действие сердечных гликозидов проявляется только на фоне сердечной недостаточности.

Влияние факторов внешней среды.В настоящее время описано более 250 химических соединений, вызывающих индукцию (увеличение синтеза) микросомных ферментов. К числу этих индукторов относят барбитураты, полициклические ароматические углеводороды, спирты, кетоны и некоторые стероиды. Все индукторы имеют ряд общих признаков; это липофильные соединения, и они являются субстратами для цитохрома Р₄₅₀.

В результате при одновременном назначении с индукторами микросомальных ферментов (фенобарбитал, рифампицин, карбамазепин, гризеофульвин) других препаратов (глюкокортикоидов, пероральных контрацептивов) повышается скорость метаболизма последних и снижается их действие. Алкоголь индуцирует синтез глюкуронилтрансфераз, но снижает образование УДФ-глюкуроната.

У курящих людей индукцию цитохрома (CYP1A1) вызывают полициклические ароматические углеводороды (основной компонент смол сигаретного дыма). В свою очередь, интенсивное окисление полициклических ароматических углеводородов системой цитохрома (CYP1A1) превращает их в канцерогены (бензпирены и нитрозамины), способ­ные спровоцировать развитие злокачественных новообразований. Этим объясняют высокий риск развития рака лёгких у курильщиков.

Металлы являются индукторами синтеза глутатиона и низкомолекулярного белка- металлотионеина. За счет имеющихся в их составе SH-групп, металлы связываются. В результате возрастает устойчивость клеток организма к ядам и лекарствам.

Противоопухолевые лекарства индуцируют синтез Р-гликопротеина. Этим объясняется отсутствие антиканцерогенного эффекта при применении ряда лекарственных веществ.

Зависимость метаболизма ЛС от пищевых факторов обусловлена тем, что в пище могут содержаться как индукторы, так и ингибиторы ферментов лекарственного метаболизма, а также предшественники, необходимые для биосинтеза кофакторов.