Модификация g-белков может сопровождаться патологическими проявлениями:
Холерный токсин приводит к постоянной активации аденилатциклазы (подавляя ГТФ-азную активность α-субъединицы Gs-белка).
Коклюшный токсин вызывает модификацию Gi-белка, что препятствует его взаимодействию с рецепторами.
Механизм действия гормонов, взаимодействующих с 1-тмс-рецепторами
1-ТМС-рецепторы — это интегральные мембранные белки с одним трансмембранным сегментом и глобулярными доменами на вне - и внутриклеточной поверхности мембраны. Их можно подразделить на:
рецепторы, обладающие каталитической активностью (гуанилатциклазы, тирозинкиназы, протеинфосфатазы, серин/треонин киназы);
рецепторы, не обладающие каталитической активностью, но ассоциированные с цитозольными тирозинкиназами.
Тирозинкиназы
Самой распространённой группой 1-ТМС-рецепторов являются тирозинкиназы. Через них свое действие опосредуют инсулин, колониестимулирующий фактор макрофагов, тромбоцитарный фактор роста и др. К особенностям проведения сигнала посредством тирозинкиназ относятся:
Димеризация рецептора (исключение: инсулин и инсулиноподобные факторы роста). После связывания с лигандом рецептор димеризуется, и один рецептор катализирует фосфорилирование остатков ТИР другого.
Прямой контакт между участниками, осуществляемый при помощи специфических адапторных белков (имеют SH-домены, способные взаимодействовать с фосфорилированными аминокислотами). Так, адапторный белок Grb2 имеет два SH-домена: SH2-домен для связи с фосфорилированным рецептором и SH3-домен для связи с SOS-белком — фактором обмена гуаниловых нуклеотидов. SOS далее вызывает замену ГДФ на ГТФ в неактивном белке Ras-ГДФ, в результате чего образуется активный Ras-ГТФ, передающий сигнал далее. Ras-белок является белком-реле, так как, обладая ГТФ-азной активностью (ГТФ → ГДФ + Фн), способен инактивироваться и выключить трансдукцию сигнала. В этом ему может помогать БАГ-белок (белок, активирующий ГТФазу), усиливающий степень гидролиза. От активного Ras-белка сигнал передаётся Raf-белок (сер/тре-киназа), далее активируется МЕК (тир/сер/тре-киназа) и наконец МАП-киназа (митоген активируемая протеининаза), фосфорилирующая различные цитозольные белки-мишени: протеинкиназу pp90S6, белки рибосом, фосфолипазу А2, активаторы транскрипции (рис. 20.2).
Протеинкиназа pp90S6, в частности, фосфорилирует протеинфосфатазу, связанную с гранулами гликогена. При фосфорилировании протеинфосфатаза активируется и дефосфорилирует киназу гликогенфосфорилазы, гликогенфосфорилазу и гликогенсинтазу. Дефосфорилированные формы киназы фосфорилазы и гликогенфосфорилазы неактивны, вследствие чего мобилизация гликогена замедляется. Гликогенсинтаза, напротив, активируется, и синтез гликогена ускоряется.
Являясь классической тирозинкиназой, рецептор инсулина имеет ряд особенностей:
Исходно — димер (состоит из α и β цепей. β-Цепь инсулина обладает тирозинкиназной активностью).
После присоединения инсулина рецептор автофосфорилируется и фосфорилирует специальные белки — субстраты инсулинового рецептора (IRS1 и IRS2). Активация IRS2 запускает вышеописанный каскад реакций, в то время как активация IRS1приводит к запуску потеинкиназы B- и протеинкиназы Сζ-зависимого сигнального пути. Активация данных протеинкиназ стимулирует транслокацию ГЛЮТ 4 в плазматическую мембрану и таким образом ускоряет трансмембранный перенос глюкозы в клетки жировой и мышечной ткани. В жировой ткани их активация приводит к торможению липолиза, вследствие стимуляции фосфодиэстеразы и уменьшения внутриклеточной концентрации цАМФ.
Рис. 20.2.Проведение гормонального сигнала после связывания инсулина с рецептором