ЛечениеАфс

ЦельюведенияустойчивоАФА-позитивныхпациентовявляется:впервуюочередь,профилактикаприлеченииострыхтромбозови,во-вторых,предотвращениедальнейшеготромбообразования[118].ЧастопервойманифестациейАФСявляетсятромбозилечениеострыхтромбозоввобщейпопуляциипочтиодинакова;онавключаетвсебякакфармакологическуютерапию,такиминимизациюнеблагоприятныхфакторовриска(иммобилизация,курение,приеморальныхконтрацептивовидр.).Первоначальнымпрепаратомдлялеченияпациентовсвенознымитромбозамиявляетсягепарин(преимущественноНМГ)споследующимпереходомнакумадин[140,173].Ретроспективныеисследованияпоказывают,чторецидивтромбозовдостаточновысокисоставляетот22до69%,иболее70%пациентовсвенознымитромбозамии90%сартериальнымитромбозамирецидивируют.Вслучаевовлеченияартериальнойциркуляциипациентыпредрасполженыкинсультамитранзиторнымишемическиматакам.Следовательно,пациентамследуетпродолжатьантикоагулянтнуютерапиювдлительномрежиме;однако,продолжительностьиинтенсивностьтерапииостаетсяподвопросом.

Исследования,сравнивающиеантикоагулянтныйрежимсреднейинтенсивности(международноенормализованноеотношение[МНО]2-3)ивысокойинтенсивности(МНО=3-4)предлагаютсравнительнонадежнуюзащитуоттромбообразованиясподдержаниемМНОвслучаевенозныхтромбозоввпределах2-3иМНОоколо3–приартериальныхтромбозах.ВслучаеразвитияповторноготромбозаМНОследуетувеличитьдо3-4сдобавлениемнизкойдозыаспирина(81мг).Темнеменее,рисккровотечениядолженбытьтщательномониторирован.ОсновываясьнаИтальянскомпроспективномисследовании,уровенбжизнеугрожающегокровотеченияупациентов,принимающихварфарин,составляет0,25%вгодипостепенноповышаетсясувеличениемуровняМНО.РисккровотеченияприантикоагулянтнойтерапииприАФСневыше,чемпридругихзаболеваниях.Вдействительности,Ruiz-Irastorzaсколл.продемонстрировали,чтосерьёзныегеморрагическиеосложненияоральнойантикоагулянтнойтерапиисМНОвпределах3.5встречаютсядостаточноредко[178].ИсследованиявключалопопуляциюотносительноймолодыхлюдейспервичнымиливторичнымСКВ-ассоциированнымАФС,тогдакакпожилыепациенты,находящиесянаантикоагулянтнойтерапиичащеимеютрисккровотечения.

Хорошоизвестно,чтоунекоторыхпациентовАФСимеетсубклиническоетечениеилиможетпротекатьасимптоматически.Рисктромбозовутакихбольныхсоставляет3,8%вгод.Такиепациентыимеютповышенныйрисктромбообразованияприналичиипротромботическихфакторов,которыевключаюткурение,приемэстроген-содержащихоральныхконтрацептивов,хирургическоевмешательствовтечениепоследних3месяцев,иммобилизация,атакжеприемнаркотиков.Влияниеэтихфактороврискадолжнобытьсведенокминимуму,аантикоагулянтнаяпрофилактикадолжнапроводитьсянапротяжениивсегопериодариска.ErkanсколлсравнилидействиеаспиринасплацебодляпервичнойпрофилактикиприАФСинеобнаружилиникакой

разницывчастотетромбозов.Темнеменее,пациентыобязаныбытьосведомленыкакокардиоваскулярных,такинесердечно-сосудистыхфакторахрискадоназначенияаспирина.

Рис26.ТактикаведенияпациентовсАФС.

НесмотрянапрогрессвпониманиипатогенезаПЭ,привычногоневынашиваниябеременности,атакжезначительныйпрогрессвклиническойгемостазиологии,биологииифармакологии(появленииновыхантикоагулянтов,антиагрегантов,исследованиеихантикоагулянтныхсвойств),впрофилактикеитерапииэтих«заболеванийбеременности»малочтоизменилось.Этосвязаноскомплексомфакторов,средикоторыха)недостаточноеколичествобольшихрандомизированныхисследованийпоролитромбофилиивпатогенезеэтихпатологическихсиндромов;б)недостаточноеколичествобольших

рандомизированныхисследованийобэффективностиНМГвпрофилактикеэтихосложнений;в)отсутствиекритериевтромбофилии,какправилоэтикритериивбольшинствеисследованийограниченыоднимилидвумяфакторамигенетическойтромбофилиии/илиАФС.

Хотелосьбыостановитьсянаклиническойфармакологиипрепаратов,применяемыхвпрофилактикеповторныхосложненийбеременности[84,97].СуществующаянасегодняшнийденьтактикаведениябеременныхсАФС–этоантикоагулянтнаятерапия.ЭкспертывэтойобластииАмериканскаяКоллегияПульмонологов(theAmericanCollegeofChestPhysicians(ACCP))рекомендуют,чтовсебеременныесАФСдолжныприниматьаспиринвнизкихдозахиподкожнонефракционированныйилинизкомолекулярныйгепарин.БеременнымсАФСиотягощеннымличнымтромботическиманамнезомрекомендуетсяназначениелечебнойдозыантикоагулянтовсучетомвесапациентки,втовремякакАФСитолькоакушерскиеосложненияванамнезетребуютназначенияпрофилактическихдозантикоагулянтов.Некоторыеэкспертывэтойобластирекомендуютназначениеварфаринаупациентоксрецидивирующимитромбозамивовремябеременности;однако,следуеттщательновзвеситьвсевозможныерискизаипротиввсвязисвозможнымразвитиемуродствплода,обусловленныхприёмомварфарина.Следуетвоздержатьсяотназначенияварфаринавпервомтриместребеременностиввидуеготератогенныхэффектов.Темнеменее,варфаринможноиспользоватьвовторомитретьемтриместрах.

Сдругойстороны,здоровыеповторнобеременныеснизкимтитромАФАнетребуютантикоагулянтнойтерапии.

АнтикоагулянтаятерапиявпослеродовомпериодетакжепредставляетсобойоченьважныйаспектуженщинсАФСичастоварфариндобавляетсявпрофилактическихцеляхсразупослеродов.МНОподдерживаетсявпределах2,5.Послеродоваяпрофилактикатромбозовгепариномрекомендуетсявтечение

6недельпослеродов.КсожалениюпоканеразработаналгоритмпослеродовоговеденияпациентоксдиагнозомАФСисосложненнымакушерскиманамнезом,нобезтромбозов.Недостаточноданныхорежимеидозахтромбопрофилактики.Темнеменее,рисктромбозову нихнамноговыше,чемвобщейпопуляциииоткровенныйразговормеждупациенткойиврачомсостоятьсядолжен.Должныбытьразъясненыитщательновзвешенывсевозможныерискизаипротивантикоагулянтнойтерапии.

Лечениетромбозов,такжекакипредотвращениеразвитияповторныхтромбозов,приАФСсфокусированонапримененииантитромботическихпрепаратов.Рецидивы,несмотряналечение,всеравнослучаются,априёморальныхантикоагулянтовсподдержаниемотносительновысокогоуровняМНОвтечениедлительногопериодавремениассоциированосвысокимрискомкровотечения,чтотребуетчастогомониторингаиведениясоответствующегообразажизни.

ВусловияхАФСипреэклампсиирискразвитиякатастрофическойформыАФСсполиорганнойнедостаточностьюинередкофатальнымисходомдляматерииребенкавыше,чемвотсутствиеантифосфолипидныхантител[176].ПроведенноенамиисследованиепоказаловысочайшийрискразвитияосложненийдляматерииплодаприсочетаниитяжелойпреэклампсиисциркуляциейАФА.ПриэтомнамиобнаруженапрямаякорреляциямеждутяжестьюпреэклампсиииодновременнойциркуляциейразнообразныхАФА.Терапияпривозникновенииболезниоказалаьнеэффективной.Вероятно,этосвязаносраннимвозникновениемпорочногокруганарушенийгомеостазавсистемемать-плацента-плодв.Втожевремяранняяпатогенетическаяпрофилактикапроявленийитромбофилии,ипреэклампсииоказаласьвесьмаэффективнойвслучаяхспециальнойподготовкиженщинсАФСиосложненнымтечениембеременностиванамнезе.

Патогенетически оправданным является начало антитромботической

терапииещенаэтапеподготовкекбеременностидляобеспечениянормальныхпроцессовимплантацииэмбриона,инвазиитрофобластаиплацентации,чтопредопределяетдальнейшеенормальноетечениебеременности[155].Этопредотвращаетразвитиетакихтяжелыхакушерскихосложнений,какгестозы,внутриутробнойзадержкиростаплода,ПОНРП,которыеклиническипроявляютсявоII-IIIтриместребеременности,афактическизакладываютсянараннихсроках[1,2,3].

Антитромботическаяпрофилактикавнашейработебыланачатасфертильногоциклаипродолженавовремябеременностивовсехгруппах,кромепациентовспреэклампсией,диагностированнойвовремябеременности.Терапияуэтихженщинбыланачатапослеразвитияклиническихсимптомовпреэклампсии.ПроведениетерапиипрепаратамиизгруппыНМГ,преследующейцелиблокироватьпрокоагулянтныеэффектыАФАвсочетаниисантиоксидантамиивитаминотерапией,начинаяспреконцепционногопериодаза2-3месяцадопредполагаемойбеременностииобязательновпериодинвазиитрофобластаинапротяжениивсейбеременностиоказаласьвесьмаэффективной.

Особоследуетотметитьпатогенетическоеобоснованиепримененияпрепаратовнатуральногопрогестеронадо24недельбеременностиввидублокированияегопродукцииантифосфолипиднымиантителами[63, 120, 164].

РекомендацииполечениюбеременныхженщинсАФСможнопредставитьследующимобразом(смтабл.42)[142, 163].

РекомендуемаятерапиябеременныхженщинсАФС.

Таблица42

АФСбезпредыдущеготромбоза

а)Привычноеневынашивание(преэмбриональныеиэмбриональныепотери)

Аспиринвнизкихдозаходиниливсочетании:

НМГвтромбопрофилактическиздозах

б)Гибельплода(>10недельбеременности)илидодо34недельбеременностиврезультатетяжелойпреэклампсииилиплацентарнойнедостаточности.

АспиринвнизкихдозахПЛЮС

НМГвтромбопрофилактическихдозах

НМГвтромбопрофилактическихдозахвпослеродовомпериоде

АФСитромбозванамнезе

НизкиедозыаспиринаПЛЮС:

НМГвлечебнойантикоагулянтнойдозе

Варфаринвпослеродовомпериоде

Пациенткистромбофилиейполучалипрофилактическоелечениесфертильногоцикла.Базовойтерапиейявлялисьпрепаратыизгруппынизкомолекулярныхгепаринов(НМГ)—надропаринкальция(фраксипарин),эноксапариннатрия(клексан,гемапаксан),альтепариннатрия(фрагмин).НМГвлияетнавсекомпонентымеханизмагемостаза:эндотелий,тромбоциты,факторыкоагуляции,фибринолитическуюсистему[140,143].

ДолгоевремяпротивотромботическийэффектНМГсвязывалиисключительносанти-Хаактивностью,поканевыяснилось,чтотолько30%активностиНМГосуществляетсячерезАТIIIи70%-черезтакназываемыйингибиторвнешнегопутисвертыванияTFPIидругиефармакологическиеэффекты,каквысвобождениеизэндотелияантиагрегантныхсубстанций(простациклин)ипр.Этообъясняет,почемуупациентовсохраняется

«антитромботическоесостояние»послеподкожноговведенияпрофилактическойдозыНМГвтечение24часов,несмотрянато,чтоужечерез12часовпослеинъекциианти-Ха-активностьнеобнаруживается[86].

НМГспособствуюттакжеактивациифибринолизапутемосвобожденияизэндотелиятканевогоактиватораплазминогенаt-РА;крометого,онименьшеподверженыдействиюантигепариновогофактора4тромбоцитови,соответственно,режевызываютгепариновуюиммуннуютромбоцитопению[87,200].

Антикоагулянтаятерапияпрерываласьза24чдооперациикесаревасеченияили естестественныхродовивозобновляласьчерез8-10чввидуугрозы

тромботическихосложненийупациентовсАФСипроводиласьот10днейдо2-3месяцеввзависимостиоткаждогослучаяиндивидуально.

Такимобразом,пациентыполучалипрепаратыНМГвпостоянномрежимевтечениевсегогестационногопериода,включаяпослеродовый/послеоперационныйпериодвтечение1месяцавдозе40-60мг/сутки(еслимолекулярныемаркёрытромбофилиибыливысокими).НМГнепроникаютвгрудноемолокои,следовательно,могутприменятьсяженщинамиприкормлениигрудью.Кормлениегрудьюявляетсятакжебезопаснымдляребенкаиприпримененииматерьюварфарина.

ТакжевкомплекстерапиивходилиОмега-3–полиненасыщенныежирныекислоты,фолиевуюкислоту(вслучаяхгипергомоцистеинемии–4-6мг/сутки),витаминыгруппыВ,аспиринвдозе75мг/сутупациентоксАФСигиперактивностьютромбоцитов.

БольшегоэффектаприведениипациентовсАФСудаетсядостигнутьименноприкомбинированнойтерапииаспириномигепарином[45].

Аспиринспособенблокироватьсинтезциклооксигеназо-зависимыхвазоконстрикторныхфакторов,которыеусугубляютэндотелиальнуюдисфункциювусловияхповрежденияэндотелия,чтоимеетместонетолькоприатеросклерозе,ноиширокомкругедругихзаболеванийипатологическихсостояний(острыйатерозпригестозе,эндотелиопатиявследствиегипергомоцистеинемии,циркуляцииАФА,герпес-вируснойинфекцииипр.),снижаетвоспалительныйответиспособствуетингибициипрогрессированияатерозаиатеросклероза,предотвращаяокислениелипопротеидовнизкойплотности.Такиеэффектыаспиринаделаютегооченьпривлекательнымдлядлительнойпрофилактикисердечно-сосудистыхзаболеванийупациентовсАФС,учитываяболеевысокийрискразвитияатеросклерозаиатеротромбозаприциркуляцииАФА.Благодарясвоиммногочисленнымэффектамаспиринспособствуетулучшениюмикроциркуляции,препятствует

микротромбообразованиювсосудистомложеплаценты,создаетблагоприятныеусловиядляинвациитрофобласта,развитияплацентыиплода.Показано,чтоаспиринвнизкихдозахспособствуетсинтезуIL-3–важногогуморальногофактораростаиразвитияплаценты[149].

Согласнонашимданнымприменениенизкихдозаспирина(75-81мгвсутки)начинаясфертильногоциклавсоставекомплекснойтерапии(НМГ,фолиеваякислота,антиоксидатны)позволяетзначительноулучшитьисходыбеременностиупациентоксгенетическимиформамитромбофилиииАФСипредотвратитьразвитиетакихосложненийкакгестозы,синдромпотериплода,ПОНРП,тромбоэмболическиеосложненияболее,чемв90%случаев.УпациентоксАФСприбеременностиаспиринприменяетсявнизкихдозах–75-100мгвсутки.Оптимальнаядозааспиринанеустановлена;так,например,нетданных,чтодоза75мг/сутменееэффективнапосравнениюсболеевысокимидозами.Данныемета-анализовсвидетельствуютобезопасностиаспиринавовторомивтретьемтриместребеременностивдоземенее150мг/сут[Gisbergetal.,1998].Полностьюбезопасностьаспиринавпервомтриместредосихпорнедоказана.

Опасениявызываюттакжеприменениеаспиринавтретьемтриместре,чтоможетприводитькторможениюродовойдеятельности(вследствиеингибированиясинтезапростагландинов),преждевременноезакрытиеартериальногопротокауплода,гиперплазиюлегочныхсосудовигипертензиювмаломкругекровообращения.МырекомендуемназначатьпациенткамсАФСаспиринвнизкихдозах(75-81мг)начинаясфертильногоцикла,затемвовторомтриместреидосерединытретьеготриместрабеременности.Следуетпомнитьотом,чтоаспиринвыделяетсясгрудныммолоком,чтоповышаетрисквозникновениякровотеченийуребенкавследствиенарушенияфункциитромбоцитов.АспиринследуетсосторожностьюприменятьупациентовсАФСпритромбоцитопатиях,выраженнойтромбоцитопенииикровотечениях.

ПациенткисАФАтакжеполучалинатуральныйпрогестерон[63,127].ВторичныйдефицитпрогестеронаприАФСможетигратьважнуюрольвпатогенезеневынашиваниябеременностиупациентоксАФС.НаиболеебезопаснымметодомкоррекциидефицитапрогестеронаупациентоксАФСявляетсяиспользованиепрепаратовнатуральногопрогестерона(анесинтетическиханалоговпрогестерона,втомчиследидрогестерона).СцельюсохранениябеременностиприугрозееепрерыванияидляпрофилактикипривычныхвыкидышейрекомендуетсяежедневноеинтравагинальноеприменениенатуральногопрогестеронаУтрожестанапо2-3капсулывсуткинапротяжении12недель.Вдальнейшемрискпрерываниябеременностииз-занеполноценностижелтоготеласнижается,т.к.функциявыработкипрогестеронапереходиткплаценте.ОднакодлительныйприемУтрожестанавплотьдо28—30недельбеременностизначительноснижаетрискпозднеговыкидышаипреждевременныхродов,что,по-видимому,связановтомчислеистоколитическимиэффектамиУтрожестана[24].ОдновременноеприменениеУтрожестана сНМГ,витаминамигруппыВ,антиоксидантами иполиненасыщеннымижирнымикислотамивплотьдо28—30недельбеременностиупациентокскомбинированнымиформамитромбофилии,втомчисле уженщинсэндокринныминарушениями,позволяетсущественноповыситьэффективностьпрофилактикиповторныхрепродуктивныхпотерь,гестоза, отслойкиплаценты.

ЕщеоднимподходомктерапииневынашиванияприАФСявляетсяприменениевнутривенногоиммуноглобулина(ВВИГ).МеханизмдействияВВИГприАФСвероятноявляетсямногофакторным. Препаратгамма-глобулинасодержитантиидиотипическиеАТ,которыесвязываютаутоантителакфосфолипидамупациентовсАФСприпомощифрагментаF(ab)2подозозависимомумеханизму,нарушая,такимобразом,патогенноевоздействиеАФАиускоряяихвыведениеспомощьюретикуло-эндотелиальнойсистемы.

Крометого,ВВИГобладаеттакимисвойствами,какблокированиерецепторовмакрофагов,усилениеТ-супресорногоответа,уменьшениесинтезаантител,регуляцияактивностикомплемента[46,143].

Результатыпроведенныхисследований,несмотрянасущественныеразнообразияклиническихформпатологическихсостояний,убедительнодемонстрируютважнейшеенеспецифическоезначениеАФСкакприобретеннойформытромбофилии.

Считаюнаиболееактуальнымиперспективнымсовершенствованиеметодовдиагностикиантифосфолипидногосиндрома,стремлениекпрояснениюпричинсеронегативнойформы,продолжениеизучениявлиянияантифосфолипидныхантителнавнутриутробноеразвитиеплодавразличныесрокибеременности,изучениевлиянияАФСнаангиогенныефакторыи,конечно,весьма,перспективнымпредставляетсяизучениевозможнойзаменынепрямыхантикоагулянтовпрямымиингибиторамитромбинаифактораXауженщинсАФС,находящихсянадлительнойантикоагулянтойтерапии.

ВЫВОДЫ

Циркуляцияантифосфолипидныхантители/илиантифосфолипидныйсиндромявляютсянеспецифическим,общепатологическимсиндромом,весьмапатогномоничнымдляразнообразныхосложненийвакушерстве(синдромпотериплода,преэклампсия,неудачиЭКО,артериальныеивенозныетромбозы).Ихсвоевременноевыявлениеицеленаправленнаяспецифическаяпрофилактикасущественноспособствуетпредотвращениюповторныхосложненийприбеременности.

У женщинснеудачамиЭКОванамнезеотмечаетсявысокийтитрциркуляцииантифосфолипидныхантител,которыйсоставляет42,1%.Приэтомантителаккардиолипинувстречалисьу8,9%пациентов,антителакb2-GPI–в31,4%случаев,антителаканнексинуV–у24,7%,антителакпротромбину–у13,5%,циркуляцияВА– у19,6%.

ХудшийрепродуктивныйисходприпроведенииЭКОнаблюдалсяприодновременной циркуляцииантител ккардиолипину,b2-GPI,аннексинуVиволчаночногоантикоагулянта,котораянаблюдаласьу13,5%.

ЦиркуляцияАФАсочетаетсясразнообразнымигенетическимиформамитромбофилии(мутациииполиморфизмывгенахингибитораактиватораплазминогенаPAI-I4G/4G,фибриногенаFGB455G/A,I/Dтканевогоактиватораплазминогена,фактораXII46С/Т,ангиотензин-превращающегоферментаI/DАПФ,фактораVЛейден,протромбинаG20210A)убольныхснеудачамиЭКОивстречаетсяв34%случаев.

Своевременнаядиагностика,индивидуализациятерапиисприменениемпрепаратовизгруппынизкомолекулярныхгепаринов,аспиринавнизкихдозах,витаминов,натуральногопрогестеронаповышаетэффективностьвспомогательныхрепродуктивныхтехнологийна19%ипредотвращаетрискповторныхнеудач.

Антифосфолипидныеантителазанимаютважноеместо(40,4%)вструктуретромбофилиикакпричинысиндромапотериплода(67%).Приэтомантителаккардиолипинуиподргуппефосфолипидоввстречалисьу31,5%пациентов,антителакb2-GPI–в26,6%случаев,антителаканнексинуV–у21,2%,антителакпротромбину–у12,1%,циркуляцияВА– у25,3%.

У28%пациентокимеломестосочетаниеАФСигенетическихформтромбофилии.У55,5%беременныхобнаруженамультигеннаяформатромбофилии.У40,4%пациентокАФСбылизолированнойпричинойсиндромапотериплодаикоагулогическихнарушений.

У женщин,укоторыхнаблюдаласьодновременнаяциркуляцияволчаночногоантикоагулянта,антителккардиолипинуиподгруппефосфолипидов,антителкb2-GPIиантителканнексинуV(12,1%)отмечалосьбольше3самопроизвольныхпрерыванийнасроках10недельиболее,неразвивающаясябеременностьдо12недельвстречаласьчащев2разаиантенатальнаягибельплоданаблюдаласьпочтив3разачаще,чемсредиженщинсизолированнымповышениемодноговидаАФА.

Ранняяпрофилактикаповторныхпотерьплода,обусловленныхтромбофилией,втомчислеантифосфолипиднымсиндромом,основаннаянаприменениинизкомолекулярногогепарина,антиаггрегантов,являетсявесьмаэффективнойипозволяетпролонгироватьбеременность,понашимданным,вабсолютномбольшинствеслучаев(90%)независимоотформытромбофилии.

Убольныхстяжелойформойпреэклампсииантифосфолипидныйсиндромвстречаетсяу31,5%больных.Внутриутробнаязадержкаростаплодасредиженщинстяжелойформамигестозоввстречаласьв42,1%.Приэтомантителаккардиолипинуиподргуппефосфолипидоввстречалисьу21%пациентов,антителакb2-GPI–в31,6%случаев,антителаканнексинуV–у21%,антителакпротромбину–у5,2%,циркуляцияВА–у15,7%.

Раннееначалопреэклампсии(до34недельбеременности),болеевысокиецифрыпротеинурии,повышениеАДвыше150/110ммрт.ст.наблюдалисьуженщинсодновременнойциркуляциейразличныхантифосфолипидныхантител,особенноприсочетанииВАсциркуляциейантителк2-гликопротеинуIианнексинуV(12,1%).

Применениенизкомолекулярногогепарина,антиоксидантов,препаратовфолиевойкислоты,натуральногопрогестерона,начинаясфертильногоцикла,напротяжениивсейбеременностиивпослеродовомпериодепозволяетпредотвратитьвозникновениеповторныхпроявленийпреэклампсииупациентоксциркуляциейантифосфолипидныхантителигенетическойтромбофилией.