Глава6.Артериальныетромбозыициркуляцияантифосфолипидныхантителвовремя беременности

Артериальныйтромбозвовремябеременности–событиередкое,но,еслислучается,являетсяразрушительнымижизнеугрожающимкакдляматери,такидляплода.Вобщейпопуляциирискартериальныхтромбозовповышаетсясвозрастом.Приэтомихосновнымэтиологическимфакторомявляетсяатеросклеротическоепоражениесосудовиатеротромбоз.Уболеемолодыхженщиндетородноговозрастаатеросклерозсосудоввыраженвменьшейстепени,однакоатеротромбозможетиметьместоивэтихслучаях.Рискатеротромбозазначительноповышаетсяприналичииодновременнонесколькихфакторовриска.Срединихнапервыйпланвыходятактуальныенасегодняшнийденьсоциальныеимедицинскиепроблемы:курение,неправильноепитание,избыточныйвес,сахарныйдиабет,артериальнаягипертензия,заболеванияклапановсердца,искусственныеклапанысердца,

аритмия,причемданныефакторырискаприобретаютвсебольшеераспространениевмиреизахватываютвсеболеемолодоенаселение.Рискатеротромбозаповышаетсяивсвязивсеболееширокимприменениемгормональныхэстроген-содержащихпрепаратов.Специфическимифакторамириска,связаннымисбеременностью,являютсяпреэклампсия,эмболияоколоплоднымиводами,массивноеакушерскоекровотечениевследствиеДВС-синдрома,вспомогательныерепродуктивныетехнологии,особенноприналичиитромбофилии.Однако,точныемеханизмыразвитияартериальныхтромбозоввовремябеременностииуженщинрепродуктивноговозраста,атакжеметодыпредотвращенияповторныхтромбозовитактикаведениябеременностииродовуженщинсартериальнымитромбозамиванамнезедосихпоростаются доконцанеизученными.

Беременностьсопровождаетсясостояниемгиперкоагуляции,котороепрогрессируетсувеличениемсрокагестациииведёткповышениюрискакаквенозных,так иартериальныхтромбозов.

Важнейшимфакторомрискаартериальныхтромбозовприбеременностиявляютсяпорокисердца,ревматические,врожденные,атакжепорокисердца,развивающиесяприаутоиммунныхзаболеваниях.Наиболеечастоуженщиндетородноговозраставыявляетсямитральныйстеноз,приэтомрисктромбоэмболическихосложненийсоставляет1,5-4,5%вгод.Особеннорисктромбозоввозрастаетупациентовcнарушениямиритмасердца,наиболеечастымизкоторыхявляетсяфибрилляцияпредсердий.Так,рискразвитияартериальныхтромбоэмболийприфибрилляциипредсердийсоставляет10-23%,атромбоэмболийголовногомозга-5-10%.Увеличениедавлениявлевомпредсердиивследствиеизменениягемодинамикивовремябеременностиможетприводитькразвитиюфибрилляциипредсердий,приэтомтромбоэмболическиеосложнениямогутстатьпервымпроявлениеранеебессимптомногомитральногостеноза.

Особуюгруппурискаразвитиятромбоэмболическихосложненийсоставляютпациенткисискусственнымиклапанамисердца,приэтомвозможенкактромбозклапанасердцасегодисфункциейиразвитиемостройсердечнойнедостаточности,такиразвитиеартериальныхтромбозовразличныхлокализаций.Нередкотромбоэмболическиеосложненияразвиваютсяповторно.Факторами,определяющимиразвитиетромбозовутакихпациенток,являютсянарушенияритмасердца,значительныенарушениявнутрисердечнойгемодинамикиподаннымЭхо-КГ(увеличениеразмеровкамерсердца),наличиепротезовпервогопоколения(например,шаровые),протезклапанасердцавмитральнойпозиции,сочетанныепорокисердца,многоклапанноепротезирование,класссердечнойнедостаточностидоивовремябеременности.Снашейточкизренияведущейпричинойтромбоэмболическихосложненийвовремябеременностиупациентоксискусственнымиклапанамиявляетсянеадекватнаяантикоагулянтнаятерапияинедооценкадругихфактороврискатромбоэмболическихосложнений,вомногоразусугубляющихужеимеющиесявыраженноесостояниегиперкоагуляции(генетическиеформытромбофилии,АФС).

Рисктромбоэмболическихосложненийзначительновозрастаетупациентоксприобретеннымиигенетическимианомалиямивсистемегемостаза,гипергомоцистеинемией,приэтомсостояниегиперкоагуляциивовремябеременностиможетзначительноусугубитьситуациюипривестикразвитиюклиническихпроявленийтромбозов.НаиболеечастогенетическиетромбофилиииАФСвпервыепроявляютсебяименнововремябеременности,способствуяразвитиютромбоэмболийиширокогоспектраакушерскихосложнений.НаиболеечастоупациентовсАФАартериальныетромбозыпоражаютцеребральныесосуды,однаковозможнотакжепоражениекоронарных,мезентериальныхпочечныхартерий,периферическихсосудовконечностей.Аутоиммунныепораженияявляютсядоказаннымфакторомриска

преждевременногоразвитияатеросклероза.

Инсультвовремябеременностиявляетсядостаточноредкимявлениемиразвивается,поразнымданным,счастотойот4,2до210на100000родов,однакосчитаетсятяжелейшимосложнений,прикоторомлетальностьможетдостигать8–26%.Приблизительноот12до35%случаевинсультовулицввозрастеот15до45летсвязаносбеременностью.Беременностьдаженазывают«спонтаннымскрининговымтестомнарискраннегоинсульта».Прибеременностиотмечаетсяповышениерискаинсультав3–13раз,однако,всвязисограниченнымчисломисследований,посвященнымданномувопросу,ивключениемвнихнебольшогоколичествапациентокпроведениеточногостатистическогоанализакрайнезатруднено.Вбольшинствеслучаев(до90%)инсультразвиваетсявIIIтриместребеременностиивпослеродовомпериоде.Рискинсультаостаетсяповышеннымвтечениедостаточнопродолжительногопериодавременипослеродов.Возможно,причинойповышенногорискаинсультавпослеродовомпериодеслужатизменениявсистемегемостазавсторонугиперкоагуляции,направленныеназащитуоткровопотеривродах,атакжерезкоеуменьшениеобъемациркулирующейкрови,колебаниягормональныхуровнейиизмененияструктурыстенкисосудов.

Цельюнашейработыбылооценитьрольциркуляцииантифосфолипидныхантителвпатогенезеартериальныхтромбозов,эффективностьпрофилактическойантикоагулянтнойтерапиивовремябеременностисцельюпредупреждениярецидивовартериальныхосложненийиулучшенияисходовбеременностидляматерииплода.

Мыобследовали67беременныхженщинсартериальнымитромбозамиванамнезе.Срединиху52былишемическийинсульт,у3–инфарктмиокарда,у4–тромбозпериферическихартерий,у2–острыйартериальныйтромбозцеребральныхсосудовитромбозискусственныхклапановсердцаиу–2

внутрисердечныйтромбоз.У4женщинбылинсультвсочетаниисвенознымтромбозами,вчастности,силеофеморальнымтромбозом,селезёночныхвенитромбамидругойлокализации.Контрольнуюгруппусоставили60здоровыхбеременныхженщин.Большинствоженщинбылообследовановмоментпоступлениявстационарсартериальнымиосложнениями.У3женщининсультслучилсявIIIтриместребеременности.У2-х–впослеродовомпериоде.Напротяжениинесколькихлетэтипациенткинаходилисьподнашимдинамическимнаблюдением.Решениеонаступлениивбудущембеременностибылозапланированнымипроводилосьнафонепротивотромботическойтерапии.Другаяполовинаженщинбылаобследованаретроспективнопослеобращениязаконсультациейвсвязиснарушениямивсистемегемостазаиотягощеннымличнымтромботическиманамнезом.

Поэтомувсепациенткисартериальнымитромбозамиванамнезебылиразделенына2группы:1-ягруппасостоялаиз37женщин,которыеприпланированииследующейбеременностиполучалиантикоагулянтнуютерапию,начинаясфертильногоциклаилисраннихсроковбеременности.2-югруппупациентовсоставили30женщин,обратившихсявоII-IIIтриместрахбеременностиипротивотромботическаятерапиябыланачатапослеобращения.

Средиобследованныхпациентокдобеременностинепрямыеантикоагулянтывпостоянномрежимеполучали9(13,4%)больных.У8пациентоканамнезбылотягощенпогеморрагическимосложнениям,включая1случайПОНРП,2случаяпослеродовыхкровотечений,1случайтяжелогокровотечения,связанногосприемомварфарина,и2случаятяжелыхкровотечений,упациенток,неполучавшихнепрямыеантикоагулянты.Этиданныеуказываютнаналичиеурядаобследованныхбольныхсартериальнымитромбозаминетолькорискатромботическихосложнений,ноикровотечений,втомчислеакушерских.

Анализ факторов риска у обследованных пациенток показал, что

артериальныетромботическиеосложненияразвилисьнафонеартериальнойгипертензии(28,3%),метаболическогосиндрома(37,3%),наличияискусственныхклапановсердца(10,4%),септическихосложнений(7,4%),неадекватнойантикоагулянтнойтерапии(17,9%),системныхзаболеваний(16,7%),аномалийсосудоввертебро-базилярногобассейна(11,9%),открытогоовальногоокна(2,9%),приёмаОК(14,9%),оперативныхвмешательств(1,5%).Частьпациентокотносиласькгруппеповышенногорискапоразвитиютромбозоввсвязисранееперенесеннымитромботическимиосложнениями(26,8%).Темнеменее,у38,9%пациентокявныхпровоцирующихфактордляразвитиятромботическихосложненийнебыло.

Прианализетакихдополнительныхприобретенныхфактороврискатромбоза,какналичиеожирения,варикозногорасширениявеннижнихконечностей,возрастстарше35лет,статистическизначимыхразличиймеждугруппойпациентоксартериальнымитромбозамииконтрольнойгруппойвыявленонебыло.Обращаетнасебявниманиедостоверноболеевысокаячастотаотягощенногонаследственногоанамнезаповенознымиартериальнымтромбозамублизкихродственниковвмолодомвозрасте(49,2%упациентоксартериальнымитромбозамипосравнениюс13,3%вконтрольнойгруппе,р<0,001).Присравненииспектрасопутствующихсоматическихзаболеванийупациентокизгруппыартериальныхтромбозовбылавыявленастатистическизначимоболеевысокаячастотаклапанныхпороковсердца(40%посравнениюс7,6%вконтрольнойгруппе,р<0,05)(табл.29).Этиданныепредставляютособыйинтереснетолькосточкизрениярискакардиоэмболийипарадоксальнойэмболии,ноивсветепоследнихнаблюденийовысокойчастотепораженийклапанногоаппаратасердцавусловияхАФС.

Таблица29Спектрзаболеванийсердцауобследованныхпациентоксартериальными

тромботическимиосложнениями

Заболеваниясердца	Пациенткисартериальнымитромбозами(n=67);n(%)	Контрольная группа(n=60);n (%)
Миокардит	4(5,9%)	-
Порокисердца	22(32,8%)	3(5,0%)*
ПМКIстепени	12(17,9%)	3(5,0%)**
Митральныйстеноз	1(1,5%)	-
Стеноз аортального клапана	1(1,5%)	-
Недостаточность аортальногоклапана	1(1,5%)	-
ООО	2(2,9%)	-
ДМЖП	1(1,5%)	-
ДМПП	1(1,5%)	-
Искусственные клапанысердца	4(5,9%)	-

р<0,001**р<0,053(критерийхи-квадрат)

Обнаружениекрайневысокойчастотытяжелыхакушерскихосложненийвличноманамнезеупациентоксартериальнымитромбозамипозволилоещедопроведенияисследованийсистемыгемостазасделатьпредположениеоналичиетромбофилическихсостояний(табл.30).

Таблица30Структураакушерскихосложненийванамнезеупациентокс

артериальнымитромбозами

Анализируемыйпоказатель	Пациентки сартериальнымитромбозами (n=67), n(%)	Контрольнаягруппа,(n=60),n(%)
Первородящие	28(41,7%)	34(56,6%)
Повторнобеременные	36(53,7%)	31(51,6%)
Повторнородящие	39(58,2%)	26(43,3%)
Кесаревосечениеванамнезе**	11(16,4%)	5(8,3%)
Экстренноеродоразрешениевсвязис критическимсостояниемматерии/илиплода**	4(5,9%)	2(3,3%)
ПОНРП**	1(1,4%)	1(1,6%)
Антенатальнаягибельплода**	3(4,4%)	0
Среднетяжелыйгестоз**	27(40,2%)	0
Гестозтяжелойстепени,преэклампсия**	11(16,4%)†	0
Акушерские кровотечения**	5(7,4%)	2(3,3%)
ФПН**	25(37,3%)	2(3,3%)
Синдром потериплода*	24(35,8%)§	0
Бесплодие	6(8,9%)	3(5%)
Любые акушерские осложнения в	38(56,7%)§	11(18,3%)

анамнезе*
Сосудистыеакушерскиеосложненияв анамнезе(ПОНРП,гестозы,ФПН,СЗРП,антенатальнаягибельплода)**	22(32,8%)†	3(5%)

*Средиповторнобеременных **Средиповторнородящих^†p<0,05^§p<0,001

Средипациенток,перенесшихишемическийинсульт,связанныйсбеременностью,уоднойженщиныбеременностьбылапрерванавIтриместре,у12пациентокбеременностьпротекаланафонегестоза(40%),приэтому25(37,3%)пациентоквыявленыпризнакиФПН,втомчислесреднетяжелаяитяжелаяу4женщин,у5(7,4%)пациентокразвилисьмассивныеакушерскиекровотечения,в4случаяхпотребовалосьэкстренноеоперативноеродоразрешениевсвязистяжестьюсостоянияпациентоки/илиплода(50%),в3случаяхпроизошлаантенатальнаягибельплода.

Увсехпациентокбылопроведеноисследованиесистемыгемостаза,включаяопределениеАЧТВ,протромбиновогоиндекса,тромбиновоговремени,уровняфибриногена,антитромбинаIII,тромбоэластографиюнаприборе

«Hellige»(Германия),определениеагрегациинаагрегометреРауtоn(США)пометодуВогn,уровнейD-димераспомощьюлатекс-тестаDimertest(Agen,Австралия),продуктовдеградациифибрина,уровнейгомоцистеинавкровииммуноферментнымметодомсиспользованиемреактивовAxis®фирмыAxis-ShieldAS,НорвегиянаприбореANТОS2020,определениеглобальнойфункциипротеинаС(«Парус»-тестфирмы«Технология-Стандарт»,Россиянаприборе

«START4»,Stago,Франция),определениегенетическихформтромбофилииигенетическихполиморфизмовкомпонентовсистемыгемостазаметодомПЦР(мутацииMTHFRC677T,FVLeiden,генапротромбинаG20210A,полиморфизмыгенов,регулирующихсистемуфибринолиза:PAI-16754G/5G,фактораXIII163G/T,t-PAI/D,фактораХагемана46C/T,фибриногена455G/A;полиморфизмыгеновтромбоцитарныхрецепторов:Gp-Ia807C/T,Gp-IIIa1565T/C, GpIba1166А/C).

Для установления диагноза тромбофилии использовали критерии,

разработанныемеждународнойкомиссиейнаконференциивИзраиле(AirTravelandHealth,Эилат,Израиль,9-12ноября2006г.)всоставеМакацарияА.Д.,БицадзеВ.О.иBrennerB:

Наличиеантифосфолипидныхантител,мутацийFVLeiden,протромбинаG20210A,гипергомоцистеинемии,ихкомбинации

≥3гомозиготныхгенетическихполиморфизма

≥5гетерозиготныхгенетическихполиморфизмаДиагностикаантифосфолипидногосиндромавключала:

Определениеантифосфолипидныхантител(антикардиолипины,анти-2-гликопротеинI,анти-протромбин,анти-аннексинV)методомиммуноферментногоанализа(ELISA;Stago,AsserachromAPA).Определениеволчаночногоантикоагулянта(ВА)в3этапа:скрининг– тесты(времяразведенногоядагадюкиРассела(Stago,France;dRVVT);коррекционнаяпробапутемсмешиванияисследуемойплазмыснормальнойплазмойсцельюисключениядефицитафакторов;подтверждающаяпробасфосфолипидами-дляэтойцелииспользовалисьлизатытромбоцитов(PNP,STAGO,Франция)игексагональныйфосфолипид(Staclot,Stago,Франция).