Глава8. Катастрофическаяформаантифосфолипидногосиндрома

Катастрофическийантифосфолипидныйсиндром(КАФС)—наиболеетяжелаяформаАФС,котораяпроявляетсямножественнымитромбозамижизненноважныхоргановиразвитиемполиорганнойнедостаточностинафоневысокоготитраАФА.ХотяКАФСразвиваетсяменеечему1%пациентовсАФС,этосостояниеявляетсяугрожающимжизниипоэтомутребуетнеотложнойтерапии.ОптимальноголеченияКАФСнеразработано,исмертностьдостигает50%.Несмотрянато,чтоизучениюэтогосиндромавпоследниегодыуделяетсяпристальноевнимание,частооннедиагностируется,а,следовательно,неприменяютсярекомендуемыеметодытерапии.Так,клиническаякартинаКАФСвомногомнапоминаеттаковуюпридекомпенсированномДВС-синдроме,сепсисе,септическомшоке,HELLP-синдроме,гемолитико-уремическомсиндроме,тромботическойтромбоцитопеническойпурпуре, гепарин-индуцированнойтромбоцитопении.

ДляоблегчениядиагностикииобеспечениякакможноболеераннегоначалатерапиивозникланеобходимостьстандартизироватьдиагностическиекритерииКАФС.

ПредварительныекритерииклассификацииКАФСбылисформулированына10-мМеждународномконгрессепоАФСвг.Таормина(Сицилия,Италия,

сентябрь—октябрь2002г).Книмотносятся:

1. Клиническиепроявленияокклюзиисосудовтрехилиболееоргановисистеморганов1.

2. Развитиеклиническихпроявленийодновременноили,покрайнеймере,спромежуткомнеболеенедели.

3. Гистологическоеподтверждениеокклюзиисосудовмелкогокалибра,поменьшеймере,водноморгане2.

4. СерологическоеподтверждениеналичияАФА:волчаночныйантикоагулянт,и/илиантителакантикардиолипинуи/илианти-b2-гликопротеинI.

ДиагнозуКАФСсоответствуетналичиевсехчетырехуказанныхкритериев.

ВероятныйдиагнозКАФСоцениваетсяприобнаружении:

• всехчетырехкритериевсвовлечениемдвухоргановилисистеморганов;

• всехчетырехкритериевприневозможностилабораторногоподтвержденияАФАпоистечении6нед.послеполученияпервыхположительныхлабораторныхрезультатов(вслучаераннейсмертипациентаснеустановленнымранеедиагнозомАФС);

• критериев1,2,4(еслиокклюзиюмелкихсосудовневозможноподтвердитьгистологически);

• критериев1,3,4(еслитретийэпизодразвиваетсяпозжеоднойнедели,новтечениепервогомесяцапослевторичногопоражения,несмотрянаантикоагулянтнуютерапию).

1. Диагнозтромбозапочечныхсосудовустанавливаютприувеличенииуровнякреатининавсывороткекровив2раза,артериальнойгипертензииболее180/110ммрт.ст.,протеинурииболее500мг/сут.

2. Пригистологическомисследованиивыявляетсятромбоз,хотяможет

обнаруживатьсяиваскулит.

3. ЕслиранеедиагнозАФСнеставился,длясерологическогоподтверждениянеобходимовыявлениеАФА,поменьшеймере,в2случаяхсинтерваломнеменее6нед.(необязательнововремяклиническихпроявлений)(припоследнемпересмотреклассификацииАФСрекомендуетсяувеличитьинтервал междусерологическимианализамидо12нед.).

СсовременныхпозицийвпонятиеКАФСвключают:

• Развитиемножественныхтромбозовзакороткийпериодвремени(менееоднойнедели)

• Развитиемультиораганнойнедостаточности

• Тромбозывмелкихсосудах

• РазвитиеССВО

• Высокийрискатипичныхтромбозов(костногомозга,органоврепродуктивнойсистемы)

• ЛабораторныепризнакиАФС.

Важноотметить,чтовусловияхпрогрессирующегоразвитиятромбозоврезультатылабораторныхисследованийповыявлениюАФАмогутбытьотрицательными.ПоэтомучастоКАФСнедиагностируется,изчегоможнозаключить,чтореальнаяегочастотазначительновыше,чемполагаютнасегодня.ПриподозрениинаКАФСнеобходимоповторноеопределениеантителчерезнескольконедельпослеразвитияосложнений.

Впериодс2001по2013годмыобследовали15пациентоксКАФС.ПровоцирующимифакторамиразвитияКАФСвданныхситуацияхбылитяжелыйгестоз,инфекция(пневмония,сепсис),оперативноевмешательство,уменьшениедозыантикоагулянтов,роды.Несмотрянатерапию,КАФСзакончилсяфатальноуоднойпациентки,укоторойполиорганнаянедостаточностьразвиласьнафонетяжелогогестоза,осложненногоотслойкойплаценты.Акушерскиеосложненияванамнезебыливыявленыувсех15

пациенток(100%):синдромпотериплода–у13пациенток,тяжелыйгестоз–у11,преждевременныероды–у7пациенток.У7пациентокванамнезебылитромбоэмболическиеосложнения:тромбозглубокихвен(ТГВ)нижнихконечностейпослеродовуоднойпациенткиирецидивирующийТГВсинтерваломв2годанафонеприемаоральныхконтрацептивовудругой,у3-хженщин-илеофеморальныйтромбозвовремяпредыдущихбеременностей,у1-йженщиныпослепредыдущихпреждевременныхродовразвилсяострыйтромбофлебитподкожнойвеныбедра.

КАФСбыллабораторноподтвержденувсехпациенток.ВАвыявленувсехпациенток,антифосфолипидныеантитела(фосфатидилсерин(ФС),фосфатидиловаякислота(ФК),фосфатидилинозитол(ФИ),кардиолипинилидифосфатидилглицерол(КЛ))обнаруженыу9пациенток(60%),анти-2-GPI–у12пациенток(80%),антителакпротромбину– удвоихпациенток(13,3%).

Увсехпациентокбылпроведенообследованиенапредметналичиягенетическихформтромбофилии.Генетическиеформытромбофилиибыливыявленыувсех15пациенток(100%).Обнаружены:гетерозиготнаяформамутацииметилентетрагидрафолатредуктазыMTHFRC677T(20%),гетерозиготнаямутациявгенепротромбинаG20210A,полиморфизмгенаингибитораактиватораплазминогенаPAI–I6754G/5GPAI-1(40%),гетерозиготнаяформаполиморфизма-455G/Aгенабета-фибриногена(40%),гомозиготнаяформаполиморфизмаI/Dвгенетканевогоактиватораплазминогенаt-PA(20%),атакжегетерозиготныеформыполиморфизмовгеновангиотензин-превращающегофермента(АПФ)I/D(40%),тромбоцитарногорецептораGPIa807C/T(80%),ангиотензиногена704C/T(20%).ОтмечалосьсущественноеснижениефункциипротеинаСименеевыраженоснижениеуровняантитромбинаIII.Мультигенныеформытромбофилиивыявленыв60%случаев.

Нижеприведенклиническийслучайведениябеременности,родови

послеродовогопериодаупациенткисперенесеннымранееКАФС.

ПациенткаС.,23летобратиласьзаконсультациейвнашуклинику19.05.2005присрокебеременности10недель.

Изанамнезаизвестно,чтопациенткусюностибеспокоятголовныеболи,резистентныекспазмолитикамианальгетикам.Осенью2003г.возниклиэпизодырезкогосниженияпамяти,переходящиенарушениязрения,судороги;вдекабре2003г.накожерук,ног,груди,живота появилосьсетчатоеливедо.Вэтожевремяразвиласьклиническаякартинатромбозаглубокихвенправойголени:болезненностьиотеквобластиправойголени.БылиполученыотрицательныерезультатытестовнаналичиеВАсядомгадюкиРасселаиантикардиолипиновыхантител,однаковвысокомтитребыливыявленыантителакIgGк2-гликопротеинуI(90Ед/млпринормеменее10Ед/мл).НаоснованииклиническойкартиныпораженияЦНС,тромбозаглубокихвенправойголени,наличиясетчатоголиведоинаоснованиилабораторныхкритериев(высокиетитрыантителк2гликопротеинуI)былпоставлендиагнозАФС.Проводиласьтерапиясприменениемантикоагулянтовиантиагрегантов.

Вянваре2004внезапновозниклорезкоеуменьшениеколичествамочи,развиласьгематурия.Появиласьболезненностьвобластиносовойперегородки,носовыекровотечения.Былдиагностированасептическийнекрозголовкибедреннойкости.Отмечалосьусилениеголовныхболей,эпизодыдезориентации,резкоеснижениепамяти.

Крометого,проявлениямисистемноговаскулитауданнойпациенткиявилосьразвитиесиндромаРейно,тромбозасосудовглазногоднаислизистойоболочкиноса,поражениякоживвидесетчатоголиведо.Такимобразом,упациенткинафонепервичногоАФСвтечениенесколькихднейразвиласьклиническаякартинамножественныхтромбозовсформированиемполиорганнойнедостаточности,включающейпоражениеЦНС,развитиеостройпочечной

недостаточностиигематуриивследствиетромботическоймикроангиопатии,развитиеасептическогонекрозаголовкибедреннойкости.ВданномслучаеможноговоритьоразвитииКАФСупациенткиспервичнымАФС.КритериямидиагнозаКАФСявилосьразвитиеполиорганнойнедостаточностизакороткийпромежутоквремени(менееоднойнедели)упациенткисранееустановленнымдиагнозомАФС.

Проводилосьлечениекортикостероидамивнутрьвмаксимальнойдозе30мг/сутвтечениемесяца,былопроведено2сеанса«пульс»терапииметипредомпо500мгвтечениетрехднейподрядвсочетаниисциклофосфаномвдозе800мгоднократно.Назначенатерапия:тромбоАСС,клексанв дозе60мг/сутвтечение6недельспоследующимпереходомнаварфаринприподдержаниимеждународногонормализованногоотношения(МНО)впределах2,0-3,0.

ВженскойконсультациипациенткебылопредложенопрерватьбеременностьвсвязисналичиемКАФСванамнезесразвитиемполиорганнойнедостаточности.Однаковсвязиснастойчивымжеланиемпациенткииееблизкихсохранитьбеременностьбольнаябылаконсультированавнашейклинике,специализирующейсянаизучениипроблемгенетическойтромбофилии,антифосфолипидногосиндрома,включаяегокатастрофическуюформу.

ПриобследованииобращалонасебявниманиеповышениеуровняD-димерадомкг/мл,чтов6разпревышаетнормальныезначения(0,5мкг/мл)исвидетельствуеточрезвычайновыраженномсостояниигиперкоагуляции.ОтмечалосьотсутствиеположительнойпробынаВАинормальныйуровеньантикардиолипиновыхантител.НебыловыявленоантителканнексинуVипротромбину.Обнаруженоповышениетитраантителк2гликопротеинуIдо16Ед/мл.Крометого,быловыявленоповышениеуровнягомоцистеинадо30ммоль/л принормеменее15ммоль/л.

Приисследованиинаналичиегенетическихформтромбофилиимутации

FVLeidenиполиморфизмагенапротромбинаG20210Aвыявленонебыло.БылиобнаруженыгетерозиготнаяформамутацииMTHFRC6777T,гетерозиготнаяформаполиморфизмаI/Dвгенеt-PA,гетерозиготнаяформаполиморфизма вгенеPAI-1(6754G/5G),вгенебета-фибриногена(-455G/A) ивгенефактораXII,атакжевгенегликопротеинаGР-IIIaтромбоцитов(1565Т/С).

Диагноз:Беременность10недельнафонеотягощенногоанамнеза(катастрофическаяформаантифосфолипидногосиндромасполиорганнойнедостаточностьюинекрозомголовкибедреннойкости),сочетаннаяформатромбофилии(сочетаниеприобретеннойинаследственнойформытромбофилии),гипергомоцистеинемия.

Былоприняторешениеоценитьэффективностьантикоагулянтной,антиоксидатнойивитаминотерапиивпервомтриместребеременности.Назначенатерапия:фолиеваякислота(4мг/сут),Магне-В6,Омега-3полиненасыщенныежирныекислоты,клексанподконтролемуровняанти-Хаактивности,D-димера.Начальнаядозаклексанасоставила60мг/сут,амаксимальнаясуточнаядозаклексана-90мг/сут.ЭффективностьтерапииоцениваласьпоуровнюD-димераисостоянияматочно-плацентарногокровотокапутемдоплерографии.УжечерезнеделюуровеньD-димераснизилсядо1,5мкг/мл.Нарушениякровотокаматерииплодавыявленонебыло.Всвязисвозможнымразвитиемгепарин-индуцированнойтромбоцитопениипроводиласьпостояннаяоценкаколичестватромбоцитов.Завесьпериодпримененияклексанапризнаковгепарин-индуцированнойтромбоцитопенииотмеченонебыло.Всвязистем,чтоужек10-муднютерапиинаблюдалосьснижениеуровняD-димерадонормальныхзначенийиотсутствовалипризнакипатологииплода,былоприняторешениеопролонгированиибеременности.Нафонепроводимойтерапиибеременностьпротекалаблагоприятно,безосложнений.На39-40неделебеременностибылопроизведенородоразрешениепутемкесаревасечения.Операцияпрошлабезосложнений,безчрезмерной

кровопотери.Извлеченребеноквесом3050гростом50см,9балловпошкалеАпгар.Задвоесутокдооперациидозаклексанабылауменьшенадо60мг/сут.Последняяинъекцияклексанабылапроизведеназа24часадооперации.Терапияклексаномбылавозобновленачерез3часапослеоперациивдозе20мг/сут.Послеоперациивтечение2сутокбылапродолженатерапияклексаномвдозе40мг/сутспоследующимпереходомнадозу60мг/сутвтечение6недельспоследующимпереходомнаварфарин(целевоеМНО2,0-3,0сконтролемуровняD-димера).

Антифосфолипидныйсиндромявляетсясистемнымпроцессомпоражающимвсеорганыитканиорганизма.Вовремябеременностивкачествеважнейшегоорганавыступаетплацента.Нарушенияфункцииплацентывследствиеэндотелиальнойдисфункции,ишемии,микротромбозовплацентыявляютсяпричинойразвитияакушерскихосложнений:гестозов,HELLP-синдрома,отслойкиплаценты.ПоявлениеакушерскихосложненийупациентоксАФСвсегдаподозрительновотношенииКАФС.ТаккакосложнениябеременностидосихпорнерассматривалисьвкачествекритериевКАФС,последнийможетбытьгораздоболеечастымявлением,чемпредполагалосьранее,ивбольшинствеслучаевнедиагностируетсявовремя.Мысчитаем,чтоакушерскиеосложнениянарядустромбозамиразличныхоргановявляютсякритериямисиндромаполиорганнойнедостаточностииКАФС.