Обсуждениеполученныхрезультатов

Взаимосвязьаутоиммунныхзаболеванийсрепродуктивнойфункциейизвестнадавно.Этивзаимоотношениядвусторонниеивключаютвсебямножествопротиворечивыхвопросов.Цельюнашегоисследованиябылиаутоиммунныенарушения,которыенасегодняшнийденьпризнаныоднимииз

основныхпричинповторныхпотерьбеременностисредипациентовсаутоиммуннымизаболеваниями.Речьидетобантифосфолипидномсиндроме,которыйстрогоассоциированспривычнымневынашиваниембеременности.ВнастоящеевремяАФСсчитаетсянаиболеераспространеннойпричинойгиперкоагуляционногосостояниякровиулюдейвобщейпопуляции,инаиболееважной,ноподдающейсялечению,причинепривычногоневынашиваниябеременности[10,150].И,хотянесуществуетединогосоглашенияопатогенетическихмеханизмахповторныхпотерьбеременностиупациентовсАФС,васкулопатиятерминальныхартерийкакпричинаакушерскихпроблемявляетсяобщепризнаннойинасегодняшнийденьскринингнаналичиеАФАупациентовссиндромомпотериплодастановитсярутинным.

АФС–этоаутоиммунноеимультисистемноенарушение,характеризующеесятромбозамииневынашиваниемсперсистенциейантифосфолипидныхантител(АФА)(рис.10).

Современипервогоописаниясиндромаколичествоаномалий,обусловленныхциркуляциейАФА,постояннорасширяется[48,98].АнтифосфолипидныйсиндромможетпроизойтикакизолированноенарушениеиливассоциациисСКВидругимиаутоиммуннымизаболеваниями.Соднойстороны,можновстретитьотносительноздоровыхлюдейипожилыхлюдейсциркуляциейАФАвотсутствииклиническихпроявленийсиндрома[110,125].ЭтотакназываемыйасимптоматическийАФС.Ихобразованиеможетбытьобусловленоинфекцией,злокачественныминовообразованиями,приёмомлекарственныхпрепаратовилирезультатомпроцессастарения[41,42,81].Титрыантителобычнонизкие.

АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙСИНДРОМ

Тромбозы ^{Синдромпотери}

и/или

плода

ПЛЮ

ЦиркуляцияВАи/илиантителккардиолипинуи/или

Антителк b2-gpi

Рис10. Критерииантифосфолипидногосиндрома.

Сдругойстороны,этокатастрофическаяформаАФС(КАФС),составляющая1%всехслучаевАФС,иассоциирующаясясомножественнойсосудистойокклюзией,высокимититрамиантифосфолипидныхантителивысокимуровнемсмертности[26].БольшинствожеАФСпациентовнаходитсягде-топосерединелибоспервичнымлибовторичнымпроявлениемсиндрома.

ПринятыевСаппоро(Япония)первоначальныекритериисиндромабылипересмотренынаXIМеждународномКонгрессепоАФА(Сидней,Австралия)в2005году(табл.39).ПослевстречивСиднееналичиеантителкb2-GPIIgG/M(ИФА)былоофициальнопризнанодополнительнымсерологическимкритериемАФС[135,144, 152].

ПокритериямСаппородляпостановкидиагнозатребуетсякакминимум6недельмеждудвумяположительнымитестами.Насамомделе,нетданных,подтверждающихнеобходимостьтакогоинтервалавремени.Естьмнение,чтоциркуляциявременных(транзиторных)АФА,нередкоеявлениевкиническойпрактике,можетвнестипутаницувклассификацию,поэтомурабочаякомиссияпоАФАнаоснованиимненияведущихмеждународныхэкспертоввэтой

области предложила увеличить интервал до 12 недель. Это повышаетвероятностьтого,чтовыявленныеАФАобусловленыналичиемАФС[182].

Таблица39ЛабораторныекритерииАФС(Wilsonetal,ArthritisRheum1999;42,1309-11.Miyakiset

alJThrombHaemost,2006;4:295-306)

	Саппоро(1999)	Сидней(2005)
ВА	Скрининговыйметод,тестсосмешиванием,подтверждающаяпроба	Скрининговыйметод,тестсосмешиванием,подтверждающаяпроба
	Интервал6недель	Интервал12недель
Антителаккардиолипину	Твердофазныйиммуноферментный анализ(ИФА,ELISA)(b2-GPI),IgG и/илиIgM	ИФА(b2-GPI),IgGи/илиIgM
	Средниеивысокие титры	>40 GPL/MPLвтитрах>99перцентилей
	Интервал6недель	Интервал12недель

Мысчитаем,чтоинтервалв12недель–этоспорныйвопрос.Ондоконцанерешен.ПонашемумнениюпривыявленииАФАвакушерскойпркатикетерапиядолжнабытьначатанезамедлительно[80].

Спектрсимптомовипризнаков,связанныхсциркуляциейАФАзначительнорасширяетсяидругиепроявлениятакиекактромбоцитопения,нетромботическиеневрологическиепроявления,сетчатоеливедо,изъязвлениякожи,гемолитическаяанемия,легочнаягипертензия,аномалиясердечныхклапановиатеросклерозтакжеотносяткналичиюАФА(табл.2).Именновсвязисэтим,антифосфолипидныйсиндромчастоупоминалсякак“синдромчерноголебедя”,получивтакойтерминзавесьманеобычныеклиническиепроявления.ОсновныеклиническиепроявленияАФСперечисленывтаблице40.

ОсновныеклиническиепроявленияАФС

Таблица40

ЦНС.

Хорея.Мигрень.Психоз.Эпилепсия.

Транзиторныеишемическиеатаки/инсульты.Гипоперфузия.

Нейросенсорнаяпотеряслуха.Поперечнаямиелопатия.Когнитивныерасстройства.Псевдоопухольмозга.

Тромбозыцеребральныхвен/артерий.

Тромбозысосудовсетчатки.

Синдромподобныйрассеянномусклерозу.Гастроинтестинальные.

Печеночныйнекроз.Некалькулезныйхолецистит.

СиндромБадда-Киари(тромбозпеченочныхвен).

Интестинальнаяишемия.Сосудистые.Атеросклероз.

Болезниклапановсердца.Острыйинфарктмиокарда.

Неудачныерезультатыангиопластики.

Диастолическиенарушения.Внутрисердечныйтромбоз.Кардиомиопатия.

БолезньБюргера(облитерирующийтромбоангиит).Кожные.

Сетчатоеливедо(Livedoreticularis).Кожныеизъязвления.

Подногтевыегеморрагии.Поверхностныетромбофлебиты.

Дистальнаякожнаяишемия(акроцианоз).Гангреноподобныеповреждениякожи.

Некрозкожи.

Костные.

Аваскулярныйостеонекроз.Некрозкостногомозга.Почечные.

Гломерулярныйтромбоз.Стенозпочечнойартерии.Почечнаянедостаточность.

Тромбозпочечнойвены/артерии.

Легочные.

Легочныйэмболизм.Легочнаягипертензия.

Острыйреспираторныйдистресс-синдром(ОРДС).Эндокринные.

Надпочечниковаянедостаточность.Гипопитуитаризм.Гематологические.

Тромбоцитопения.

Аутоиммуннаягемолитическаяанемия.Лейкопения.

Акушерские.

Привычноеневынашивание.Гестозы.

Внутриутробнаязадержкаростаплода.HELLP-синдром.

НеудачныепопыткиЭКОиискусственногоосеменения.Послеродовыйплевропульмональныйсиндром.КатастрофическийАФС.

Мультиорганнаянедостаточность.

Такимобразом,врачилюбойспециальностимогутсталкиватьсяспроявлениямиантифосфолипидногосиндрома[10,19,99].Учитывая,чтоАФСзанимаетпервоеместосредипричинтромбозов,эпизодытромбозовнафонетерапииОК,впослеоперационномпериоде,прииммобилизацииидругихпредрасполагающихфакторах,атакжерецидивирующиетромбозыитромбоэмболииилимножественностьместпоражениядолжнынасторожитьврача-клинициставотношениивозможногоналичияАФС[56].НеменееяркимпроявлениемАФСявляютсянеудачи,связанныестерапиейнепрямымиантикоагулянтамипослетромбоза,которыепроявляютсяретромбозами.

Учитываямногообразиеклиническихпроявлениейсиндрома,всвоейработемырассматривалипациентовсразличнойсимптоматикойидиагностировалициркуляциюбольшинстваизвестныхнасегодняшнийденьантифосфолипидныхантителуженщинсвенознымииартериальнымитромбозами,ссиндромомпотериплода,тяжелымигестозамиинеудачамиЭКОванамнезе.ЧастотаАФА,втомчисле,антителккардиолипину,фосфатидилсерину,фосфатидилэтаноламину,фосфатидилинозитолу,фосфатидилхолину,сфингомиелинуиммуноферментнымметодом(АФА-скрин)вразличныхгруппахпациентовраспределиласьследующимобразом(рис.11)[92,93].

Синдромпотериплода

Преэклампсиятяжелая

НеудачиЭКО

Артериальныетромбозы

Венозныетромбозы

ЦиркуляцияАФА

0 5 101520253035

Рис11.ЧастотаАФАвразличныхгруппахпациентовсотягощеннымакушерскимитромботическиманамнезом.

ОднаизпроблемАФС–этопроблемадиагностикиВА.Ксожалению,лабораторныетестыповыявлениюВАнестандартизированыинеспецифичны.НесуществуетзолотогостандартаповыявлениюВА.Ложноположительныйрезультат-нередкостьдажевспециализированныхлабораториях.ВыявлениеВАоснованонаудлинениивременисвертывания.Особенноследуетотметить,чтоопределениеАЧТВмалопригоднодляопределенияфеноменаВА.НасегодняшнийденьсогласнопоследнимрекомендациямподиагностикеАФС,лучшимметодомдлявыявленияВАявляетсятестсядомгадюкиРассела(dRVVT)[154, 192].

Синдромпотериплода

Преэклампсиятяжелая

НеудачиЭКО

Артериальныетромбозы

Венозныетромбозы

ЦиркуляцияВА

0 5 10 15 20 25

Рис12.ЧастотаВАвразличныхгруппахпациентовсотягощеннымакушерскимитромботическиманамнезом.

В90-хгодахбылопоказано,чтопричинойтромбозовприАФСявляетсянепрямоевзаимодействиеАФАсотрицательнозаряженнымиилинейтральнымифосфолипидами,каксчиталосьранее,абелокопосредованное.Вкачестветакихбелков-кофакторовчащевсеговыступаетбелкиплазмы:2-

гликопротеинI(2-GPI),который,связываясьсфосфолипидами,образуетистинныйантигендляАФА,атакжепротромбин[121,151].ВрядеслучаеввозможноипрямоевзаимодействиеАФАсфосфолипидами,чточащеимеетместоприинфекции. ПриэтомАФАпредставленыIgM[42].

ВажнымключомклучшемупониманиюпатофизиологииАФСявляетсяразгадкабиологииβ2-гликопротеинаI.Онсостоитиз5доменов,5-й–положительнозаряжениснимсвязываютсяанионныефл,аIдоменсодержитэпитопGLY40-ARG43,которыйираспознаютантителакβ2-GPIи,которыйобладаетВАактивностьюистрогоассоциированстромбозами.

ВусловияхАФСвприсутствииантителкb2-GPIпроисходитувеличениеегоафинностикотрицательнозаряженнымфосфолипидамболеечемв100раз.Врезультатеегобалансантикоагулянтнойактивности2-GPIсмешаетсявпользупротромботическойфункциикомплексовАФАс2-GPI,чтоприводиткингибированиюпутипротеинаС,активациикоагуляциивследствиеувеличенияэкспрессиитканевогофактораиусиленияадгезивнойспособноститромбоцитов.

Синдромпотериплода

Преэклампсиятяжелая

НеудачиЭКО

Артериальныетромбозы

Венозныетромбозы

Циркуляцияантителкb2-GPI

0510152025303540

Рис13.Частотаантителк2-GPIвразличныхгруппахпациентовсотягощеннымакушерскимитромботическиманамнезом.

Антипротромбиновыеантителасоставляютбольшуючастьантител,объединяемыхобщимназваниемВАубольныхсАФС.МеханизмВА-активностивероятноподобенмеханизмудляβ2-GPI-антител.Антитела,перекрестносвязанныеспротромбином(антипротромбиновыеантителасвязываютсяспротромбиномприпомощиF(ab)2фрагментасобразованиемтримолекулярногокомплекса),обладаютбольшойсвязывающейспособностьюпоотношениюканионнымфосфолипидныммембранам,вытесняяостальныекоагуляционныефакторыифосфолипид-связывающиепротеины(аннексинV,аннексинIIипр.).Крометого,возможно,чтотакиеантителамогутнапрямуювзаимодействоватьспротромбиназнымкомплексомилипрямотормозитьактивациюпротромбинавэтихкомплексах.

Механизмразвитиятромбозовиосложненийбеременностиупациентовсантипротромбиновымиантителамиостаетсядоконцанеясным.Показано,чтоантипротромбиновыеантителаувеличиваютпродукциютромбинанаповерхностиэндотелия.Такойэффектвозможнообусловлениммобилизациейпротромбинанафосфолипиднойповерхностимембранподдействиемантителкпротромбину.Такимобразом,антипротромбиновыеантителасВА-активностьюмогутобладатьпротромботическимисвойствами[152].

Синдромпотериплода

Преэклампсиятяжелая

НеудачиЭКО

Артериальныетромбозы

Венозныетромбозы

Циркуляцияантителкпротромбину

0 5 10 15 20 25

Рис14.Частотаантителкпротромбинувразличныхгруппахпациентовс

отягощеннымакушерскимитромботическиманамнезом.

ВпоследнеевремяоднаизведущихролейвпатогенезеАФСотводитсяаннексинуV,которыйобладаетмощнымиантикоагулянтнымиспособностямиinvitro,основанныминавысокойаффинностиканионнымфосфолипидам.АннексинVформируетгроздьяна«незащищённых»фосфолипидах,т.е.образуетпротективныйщитнафосфолипиднойповерхности,которыйблокируетспособностьфосфолипидовкреакциямкоагуляции.ТромбофилияприАФСявляетсяследствиемуменьшенияаннексина-Vнаапикальнойповерхностиплацентарноготрофобластаисосудистыхэндотелиальныхклеток,когдаэтиклеткивступаютвконтактстекущейкровью.Аннексин-VвытесняетсяАФА,высокаяаффинностькоторыхявляетсяследствиемформированиябивалентныхкомплексовс2-GP1наповерхностифосфолипидноймембраны[58].Антителавлияютнаформированиещитаиобнажаютнаокружающейповерхностиповышенноеколичествофосфолипидов,готовыхначатькоагуляционныереакции.АФА-опосредованноеусилениесвязыванияпротромбинастрофобластомвприсутствиианнексинаV,вероятно,происходиттакжеподобнымобразом[170].

Существуетпредположение,чтоанти-2-GP1антителанаправленыисключительнопротивконформационныхэпитопов,экспрессированныхна2-P1толькотогда,когдапоследнийсвязансанионнойфосфолипидноймембранойилидругойотрицательнозаряженнойповерхностью.Последниеисследованияпоказали,чторецепторамидлясвязываниякомплексов2-GP1-антителок

2GP1могутбытьаннексинVнаэндотелиальныхклеткахимоноцитахиапоER^`натромбоцитах[168].

Синдромпотериплода

Преэклампсиятяжелая

НеудачиЭКО

Артериальныетромбозы

Венозныетромбозы

0 5 1015202530

ЦиркуляцияантителканнексинуV

Рис 15.

ЧастотаантителканнексинуVвразличныхгруппахпациентовс

отягощеннымакушерскимитромботическиманамнезом.

Циркуляция ВА, АФА и антител к кофакторам антифосфолипидныхантителвразличныхгруппах распределиласьследующимобразом(табл.41).

Таблица41

РаспределениеАФАвовсехгруппахпациентов.

	Синдром потериплодаванамнезе,%	Тяжелыйгестоз ванамнезе,%	Неудачи ЭКО, %	Атериальныетромбозы ванамнезе,%	Венозныетромбозы ванамнезе,%
ВА,вт.ч.	15,3	15,7	19,6	20,9	22,9
-общий
-изолированный	6,1	0	4,1	10,5	14,1
АФА (скрин), в т.ч.	31,5	21	8,9	28,3	18,5
антителаккардиолипину,
-общеекол-во
-изолирован	5,7	5,3	6,1	17,9	12,9
Антителакb2-GPI,вт.ч.	26,6	31,6	31,4	37,3	26,6
-общеекол-во
-изолирован	4	10,7	13,9	23,9	17,8
АнтителаканнексинуV	21,2	15,8	24,7	17,9	9,7
-общеекол-во
-изолирован	6,8	5,8	12,5	10,5	0,9
Антителакпротромбину	12,1	5,2	13,5	20,9	12,1
-общеекол-во
-изолирован	3,2	0	4,7	7,5	4,8

Из таблицы 41 видно, что изолированная циркуляция волчаночногоантикоагулянтачащевсегонаблюдаласьуженщинстромбозамиванамнезе

(10,5%и14,1%дляартериальныхивенозныхтромбозовсоответственно),чтоподтверждаетвысокийтромбогенныйрискВА.ВысокийуровеньАФАчащевстречалсяупациентовссиндромомпотериплодаиартериальнымитромбозами(31,5%),изолированныйжеуровеньАФАбылчащевсеговысокимуженщинсартериальнымитромбозами(17,9%).Уровеньантителкb2-GPIчащевыявлялсяприартериальныхтромбозов(23,9%),востальныхгруппахизолированныйподъемтолькоантителкb2-GPIбылприблизительноодинаковым.ВысокиетитрыантителканнексинуVчащевстречалисьупациентовснеудачамиЭКО(24,7%)исиндромомпотериплода(21,7%)ванамнезе,изолированныйподъемантител каннексинуVнаблюдалсяупациентовтакжеснеудачамиЭКО(12,5%)иартериальнымитромбозами(10,5%).Повышенноеколичествоантителкпротромбинубылоупациентовсартериальнымитромбозами(20,9%).