Глава5.Антифосфолипидныйсиндромитяжёлая

ФОРМАПРЕЭКЛАМПСИИ

Преэклампсия(ПЭ)–тяжелоеосложнениебеременности,котороеразвиваетсяу2–14%беременныхиявляетсяоднойизведущихпричинматеринскойиперинатальнойзаболеваемостиисмертности.Около50тысженщинвмиресегодняумираютотпреэклампсиииэклампсии.НаоснованиирезультатовмногочисленныхисследованийинаблюденийвыделяютследующиефакторырискаПЭ:первыероды,возрастстарше40лет,семейныйанамнезПЭ,тяжелаяПЭприпредыдущейбеременности,ожирение,хроническаяартериальнаягипертензия,сахарныйдиабет,заболеванияпочек,многоплоднаябеременность,гиперплацентоз,резус-конфликт,генетическиетромбофилии,АФС,сосудистаяпатология,атакжесоциальныйстатус,особенностипитанияипр.

Преэклампсия–мультисистемныйсиндром,связанныйсбеременностью,иклиническихарактеризуетсявпервыевозникшейгипертензией(АД>140/90мм.рт.ст.)после20неделибеременности,протеинурией(большечем+1или≥300мг/24ч),отёками,которыекупируютсяпослеродоразрешениявтечениенесколькихднейилинедель.Ранняяпреэклампсияразвиваетсядо34недель,поздняя–после34недельбеременности.ЧастотаповторныхПЭсоставляетоколо60%,еслиПЭразвиваласьдо34недельбеременностии10–20%–еслиПЭ осложняла беременностьвпоздниесроки(>34недель).

Сучетомтяжестисостояниябеременнойвыделяютлегкуюитяжелуюформупреэклампсии.

Диагнозтяжелойпреэклампсииподтверждаетсяналичиемодногоилиболееизследующихкритериев:

1. систолическоеартериальноедавление160ммртстиболееилидиастолическоеартериальноедавлениеравноилиболее90ммртст.;

2. протеинурия5мгиболеевтечение24ч;

3. повышенныйуровеньсывороточногокреатининаболее1,2мг/дл;

4. повышенныйуровеньферментовпечени;

5. персистирующиеголовныеболиилинарушениязрения;

6. персистирующиеболивэпигастрииилиправомверхнемквадрантепереднейбрюшнойстенки;

7. тромбоцитопения менее 100,000/мм³ и/или признаки

микроангиопатическойгемолитическойанемии;

8. эклампсия.

Известно,чтоАФСассоциируетсясвысокойчастотойразвитиятакихпатологийбеременности,какСЗРП,внутриутробнаягибельплода,преждевременныероды.Известно,чтоHELLP-синдромможетбытьпервымпроявлениемАФС.Болеетого,появилисьинтересныеданныеотом,чтоантителакADAMTS13могутформироватьсявусловияхантифосфолипидногосиндрома,чтоможетявлятьсяважнейшимфакторомразвитиятромботическихиакушерскихосложнений.

ЦельюнашегоисследованиябылоопределениечастотыциркуляцииАФАубеременныхстяжелымиформамипреэклампсии.

Сэтойцельюс2005по2013годымыобследовали125женщинспреэклампсией,втомчислетяжелойформой.Заболеванияматери,которыезаведомоявляютсяизвестнымифакторамирискаразвитияпреэклампсии(многоплоднаябеременность,сахарныйдиабет,хроническаягипертензия,хроническиезаболеванияпочек)исостояния,ассоциирующиесяспротромботическимстатусом(системныеаутоиммунныезаболевания,кпримеруСКВ),атакженаличиетромбозовванамнезеиприёмантикоагулянтовилиантиагрегантовбыликритериямиисключениядлядальнейшегоисследованиявгруппеженщинстяжелымиформамигестозов.Витогенами

былоотобрано19женщинстяжелойформойпреэклампсии.Изнихутроихженщинванамнезеужеимеломестотяжелаяпреэклампсия,всвязискоторойбеременностьпришлосьпрерватьпреждевременно(табл.23).Контрольнуюгруппусоставили60здоровыхбеременных.

Анамнезпациентовспреэклампсией(общаягруппа).

Таблица23

Заболевания	Количествоженщин,n=125
СКВ	2
Ревматоидныйартрит	2
Склеродермия	1
Геморрагическийваскулит	1
Синдром Шегрена	1
Метаболическийсиндром	12
Сахарныйдиабет1-готипа	1
Венозныетромбозыванамнезе	17
Артериальныетромбозыванамнезе	5
Хроническийгломерулонефрит	3
Хроническаягипертензия	21
Сифилис	4

ВсепациентыбылиобследованынаналичиеАФС.Определениеантифосфолипидныхантителиихкофакторов(антикардиолипины,анти-2-гликопротеинI,анти-протромбин,анти-аннексинV)проводилосьметодомиммуноферментногоанализа(ELISA;Stago,AsserachromAPA).Определениеволчаночногоантикоагулянта(ВА)-в3этапа:скрининг–тесты(времяразведенногоядагадюкиРассела(Stago,France;dRVVT);коррекционнаяпроба

путемсмешиванияисследуемойплазмыснормальнойплазмойсцельюисключениядефицитафакторов;подтверждающаяпробасфосфолипидами-дляэтойцелииспользовалисьлизатытромбоцитов(PNP,STAGO,Франция)игексагональныйфосфолипид(Staclot,Stago,Франция).Крометого,былиисследованыдругиепараметрысистемыгемостаза(АЧТВ,ПИ,тромбоэластограмма,функцияпротеинаС,антитромбинIII,фибриноген,агрегациятромбоцитов,Д-димер).

Входеисследованиябылиполученыследующиерезультаты.Средиженщинстяжелойформойпреэклампсии(19)у6былобнаруженразличныйспектрантифосфолипидныхантител,томчислециркуляцияволчаночногоантикоагулянтабылавыявленау3(15,7%)пациенток.У4(21%)женщинбылповышенуровеньАФА-скринIgG/IgM,причему3изэтихпациентокбылположительныйВА.Увсех4женщинциркуляцияАФАсочеталасьсповышеннымуровнемантителкβ2-гликопротеинуI.Антителакβ2-гликопротеинуIIgG/IgMбыливыявленыу6(31,6%)женщин.У2пациентоксповышеннымтитромантителкβ2-GPIодновременнонаблюдаласьциркуляцияВА,иещеу1-й–циркуляцияантителканнексинуV.АнтителаканнексинуVIgG/IgMбыливыявленыу1(5,2%)иантителакпротромбинуIgG/IgM–такжеу1 (5,2%)пациенток(табл.24).

Таблица24Спектрантифосфолипидныхантителупациентокспреэклампсией

МаркерАФС	Пациентыс преэклампсией(вт.ч.легкаяитяжелаяформы)(n=125),n(%)	Пациенты с тяжелойформойпреэклампсии(n=19),n(%)	Контрольная группа(n=60),n(%)
Волчаночный антикоагулянт	7(5,6%)	3(15,7%)	1(1,6%)
АФА(кподгруппе фосфолипидов,втомчислеккардиолипину),средниеивысокиетитры>40Ед/мл(норма<10Ед/мл)	9(7,2%)	4(21%)	3(5%)

Антителак2-гликопротеинуIIgG/IgM,средниеивысокиетитры >40Ед/мл(норма<10Ед/мл)	10(8%)	6(31,6%)	2(3,3%)
АнтителаканнексинуV IgG/IgM,средниеивысокиетитры>40Ед/мл(норма<5Ед/мл)	10(8%)	3(15,8%)	0
Антителакпротромбину IgG/IgM,средниеивысокиетитры>40Ед/мл(норма<10Ед/мл)	4(3,2%)	1(5,2%)	0
СочетаниеВА+АФА	3(2,4%)	3(15,7%)	0
СочетаниеВА+антителк 2-GPI	5(4%)	2(10,5%)
СочетаниеАФА+антител к2-GPI	5(4%)	4(21%)	2(3,3%)
Сочетаниеантителкanx- V+атк2-GPI	3(2,4%)	1(5,2%)	0
Сочетаниеантителкanx- V + антител кпротромбину	1(0,8%)	-	0
Сочетание ат к 2-GPI+антителкпротромбину	3(2,4%)	1(5,2%)	0
ВА+АФА+атк2-GPI	5(4%)	3(15,7%)	0
АФС(всего)	26(20,8%)	6(31,5%)	4(6,6%)

Увсехпациентокимелиместонарушениявсистемегемостаза:повышенныемаркерытромбофилии(Д-димер,ТАТ,РКМФ)–у78%пациенток,гиперкоагуляция–54%,илигипокоагуляция–у21%,нарушениявсистемепротеинаС(сниженныйкоэффициентНО«парус-теста»)–у58%,в76%случаев–гиперагрегациятромбоцитовиу16%-тромбоцитопатияпотребления.Тромбоцитопениянаблюдаласьу32%беременных(количествотромбоцитовсниженодо104х10⁹).

Крометого,былиисследованыгенетическиеформытромбофилии.У 4(21%)беременныхвыявленагомозиготнаяформамутацииMTHFRС677Т,у6(32%)–полиморфизмингибитораактиватораплазминогена«6754G/5G»,у3(15%)гомозиготнаяформаполиморфизмаингибитораактиватораплазминогена

«6754G/4G»,гетерозиготныйполиморфизмфибриногена«455G/A»у4(21%),

гомозиготнаяформаполиморфизмаангитензин-превращающегофермента(АПФ)«I/D»-у3(15%)беременных,у2беременных(10,6%)полиморфизм

«807С/Т»тромбоцитарногорецептораGpIa(гетерозиготнаяформа),у2(10,6%)

–гетерозиготныйполиморфизмвгенеангиотензиногена«Т704→С»,у4(21%)пациенток–гетерозиготныйполиморфизм«1166А/С»вгенерецептораангиотензинаII1-готипа.

Гипергомоцистеинемиябылаобнаруженау4(21,1%)женщинстяжелойформойпреэклампсии.

У21%пациентокимеломестосочетаниеАФС,гипергомоцистеинемииигенетическихформтромбофилии.

Таблица25Сочетаниециркуляцииантифосфолипидныхантител, антителккофакторам

АФА,гипергомоцистеинемииигенетическойтромбофилииуженщинспреэклампсиейванамнезе.

Формы тромбофилии	Пациентыс преэклампсией(вт.ч.средняяитяжелаяформы)n=125, n(%)	Пациенты с тяжелой формойпреэклампсии n=19, n(%)	Контрольная группаn=60,n(%)
АФА(всего)	26 (20,8%)	6 (31,5%)	4(6,6%)
Гипергомоцист еинемия	11(8,8%)	4(21,1%)	1(1,7%)
Генетические формы+АФС	34(27,2%)	4(21,1%)	3(2,4%)
Генетические формы+Гипергомоцистеинемия	15(12%)	4(21,1%)	0%
Генетические формы+АФС+Гипергомоцистеинемия	19(15,2%)	3(15,7%)	0%

Представленныевышетаблицыдемонстрируютуровеньантифосфолипидныхантителиихкофакторовувсехпациентовспреэклампсией(втомчисле,легкойитяжелойформами)иотдельноу

пациентовстяжёлойформойпреэклампсии.

Былипроанализированывсе19случаевтяжелыхформпреэклампсии.Изниху11наблюдаласьранняяпреэклампсия,у8–поздняяформа(после34-хнедель).В6случаяхбеременностьзакончиласьгибелью7плодов(детей)вперинатальномпериоде,втомчислеантенатальнопогибли4плода(двое–приодноплоднойбеременностинасроке22и27,двое–примногоплоднойбеременностинасроке22недели),интранатально–1плоди2–враннемнеонатальномпериоде.13плодовбылижизнеспособными.Изних10плодовродилисьнедоношенными,9детей-смассойтеланижесреднейдлясрокабеременности.Изродившихсявсрок(3детей)массателасоответствоваласрокугестации.Нарушениематочно-плацентарногокровотокаIAстепенибыловыявленоу6женщин,приэтом4изэтихженщинимелиповышенныйтитрАФА,нарушениеплодово-плацентарногокровотокаIБ–у1пациентки,II–у2женщиниIIIстепени–у1беременной.СЗРПнаблюдалсяв7случаях,приэтомтроеизнихбылибеременныесциркуляциейАФА(табл.26).Отличительнойособенностьюявляетсятотфакт,чтохудшаяклиническаякартинанаблюдаласьуженщинссочетаниемразличныхантифосфолипидныхантител,особенносочетаниеВАсциркуляциейантителк2-гликопротеинуIианнексинуV.

Таблица26Анализтеченияиисходовбеременностиупациентокстяжелой

преэклампсией.

Анализируемыйпоказатель	Пациенты с тяжелой формойпреэклампсии n=19, n(%)	Контрольная группа(n=60),n(%)
Ранняяпреэклампсия(до 34недель) Поздняяпреэклампсия(после34недель)	11 8	0 2(3,3%)
Срокначалатяжелогогестоза (нед.)	22	36
Нарушениематочно-плацентарногоиплодово-

плацентарногокровотока	6(31,6%)	1(1,6%)
IА
IБ	1(5,3%)	1(1,6%)
II	2(10,5%)
III	1(5,3%)
Мертворождение	1(5,3%)	0
Антенатальнаягибельплода	4(21%)	0
Смертьплодавраннем неонатальномпериоде	2(10,5%)	0
СЗРП:	1(5,3%)	0
симметричнаяформа
асимметричнаяформа	6(36,8%)	2(3,3%)
Маловесный длягестационноговозрастаплод	9(47,4%)	1(1,6%)
Средняямассаплодаприрождении,г	700	2600
СроквыявленияСЗРП(нед.),среднее±СО*	23±4	35±2,24
Недоношенныедети	10(34,5%)	2(3,3%)
Доношенныедети	3(15,7%)	58(96,7%)
Кесаревосечение	17(89,5%)	11(18,3%)
Своевременныероды	3(15,7%)	58(96,7%)
Досрочное родоразрешение	16(84,2%)	2(3,3%)
Летальныйисход	1(5,3%)	0
Экстренное кесарево сечение в связи с критическимсостояниемматери/плода	6(36,8%)	2(3,3%)
ОценкапошкалеАпгар(через1минуту),n(%):
5 именеебаллов*	10(34,5%)	0
ОценкапошкалеАпгар(через5 минут),n (%):
6-8	1(5,3%)	0
8-10баллов*	2(73,3%)	58(96,7%)
Гипоксическо-ишемические поражения ЦНС, синдром дезадаптации	12(40%)	4(6,7%)
Переводвспециализированныйстационардля выхаживанияноворожденных	4(21%)	0

Из19женщинстяжелойПЭу6быливыявленысредниеивысокиетитрыантител,причему4изнихклиническиепроявленияпреэклампсиипоявилисьдо34недель.УтроихизженщинcАФСираннейпреэлампсиейбеременностьпришлосьпрерватьвсвязистяжестьюсостояния.Двоимизнихбылопроизведеномалоекесаревосечениенасроке27и32недель.Упервойженщиныребенокумервпервыесуткичерез1,5чпослеродоразрешения.ПослеоперационныйпериодосложнилсяразвитиемHELLP-синдромасразвитиемполиорганнойнедостаточности.Увторойпациентки,котораябылородоразерешенанасроке32недель,ребенокбылпереведенвспециализированныйстационардлявыхаживаниянедоношенных

новорожденных.Утретьейженщинысраннейпреэклампсией,АФСигипертензией,неподдающейсятерапии,былпроизведениндуцированныйпозднийвыкидышнасроке22недель.У4-йпациенткидиагнозпризнакигестозапоявилисьнасроке32-33недельбеременности.Вусловияхстационарабеременностьбылапролонгированадо34недель,новсвязисухудшениемсостоянияженщиныинарушениемплодово-плацентарногокровотока,развитиемФПН,ВЗРПипоявлениемпризнаковгипоксииплода,женщинабылародоразрешенаоперативнымпутем.Ксожалению,произошлаинтранатальнаясмертьплода.Востальных2-хслучаяхразвитиепреэклампсииубеременныхсАФСнаблюдалосьпосле34недельбеременности.В4случаяхбылонарушениематочно-плацентарногокровотокаIA,в1-м–нарушениеплодово-плацентарногокровотокаIIив1-м-нулевойдиастолическийкровотокIIIствсочетаниисгипотрофиейплода.СЗРП–у3-хбеременныхиз6сциркуляциейАФА.ВодномизслучаенаблюдалосьразвитиекатастрофическойформыАФС.

Такимобразом,почтиукаждойтретьейженщинысАФСможноожидатьразвитиепреэклампсии.ПриэтомотмечаетсяболеераннееееначалоупациентоксболеевысокимтитромАФА.Чащевыявляютсяантителак2-гликопротеинуI,АФА(скрин)ициркуляцияВА.НаиболеенеблагоприятнымоказалосьсочетаниеразличныхантителилисочетаниеАФАсгипергомоцистеинемиейигенетическойтромбофилией.СогласнопоследнемуконсенсунсуподиагностикеАФС,преэклампсиянеявляетсяосновнымегокритерием.Однако,ПЭможетрассматриватьсякакодиниздополнительных(минорных)проявленийАФС.ТестированиенаналичиеАФАнеобходиморекомендоватьпациентамсклиническимипроявлениямипреэклампсии,особенновслучаераннегоееначала.ПриэтомнедостаточнолишьопределениеантикардиолипиновыхантителилитолькоциркуляцииВА.РекомендуетсяопределениеполногоспектраАФА.

Главнойзадачейлеченияпациентокспреэклампсиейявляется,преждевсего,безопасностьматериирождениежизнеспособногоребенка.

Насегодняшнийденьвовсеммирепринятаследующаятактикаведениябеременныхспреэклампсиейвзависимостиотстепенитяжести,котороймыпридерживаемсявтомчисле.