АннексинV

ВпоследнеевремяоднаизведущихролейвпатогенезеАФСотводитсяаннексинуV.АннексинV(антикоагулянтныйплацентарныйпротеин-I,сосудистыйантикоагулянтальфа)обладаетмощнымиантикоагулянтнымиспособностямиinvitro,основанныминавысокойаффинностиканионнымфосфолипидамиегоспособности«изолировать»коагуляционныефакторыотфосфолипидныхповерхностей.Идентичныйпротеинбылполученизчеловеческойплаценты(плацентарныйантикоагуляционныйпротеинI)иизкровеносныхсосудов(сосудистыйантикоагулянтальфа).Различныеаннексин-протеинысталичастообнаруживатьсявдругихтканях.Ужеидентифицированопоменьшеймере27аннексин-протеинов,большинствоизкоторыхобнаруженоврастущихклетках.Какправило,аннексинысодержат2

высокогомологичныхдомена,каждыйизкоторыхсодержитоколо70аминокислот.Уникальностькаждогопротеинасостоитвструктуреегоаминотерминальнойпоследовательности.Функцииэтихпротеиновдостоверноещенеустановлены:последниеисследованияролианнексин-протеинаприАФС-синдроме,когдааннексинVснижается,иприаномальнойкровоточивостиугруппыбольныхсостройпромиелоцитнойлейкемией,прикоторойаннексин-IIповышается,позволиловыделитьновыйклассзаболеваний,сусловнымназванием«аннексинопатии»[169].

Аннексин-Vобладаетмощнойантикоагулянтнойспособностьюinvitroизначительнопролонгируетфосфолипид-зависимыереакциикоагуляции.Причинаантикоагуляционногоэффектазаключаетсявспособностибелковвытеснятьпротеиныкоагуляциисфосфолипидныхповерхностей.Представляетинтересгипотеза,согласнокоторойаннексин-Vформируетгроздьяна«незащищенных»фосфолипидах.Такое«гроздеобразование»,вероятно,функциональноважно,посколькуоноформируетпротективныйщитизаннексина-Vнафосфолипиднойповерхности,которыйблокируетспособностьфосфолипидовкреакциямкоагуляции[172].

УнифицированнаягипотезаАФА-опосредованныхтромбозов,предложеннаяRandetal.,подразумеваетразрушениеаннексин-V-щита.Тромбофилияявляетсяследствиемуменьшенияаннексина-Vнаапикальнойповерхностиплацентарноготрофобластаисосудистыхэндотелиальныхклеток,когдаэтиклеткивступаютвконтакт

стекущейкровью[166].Этотмощныйантикоагулянтныйпротеиниграеттромборегуляторнуюрольнаучасткеконтактасосудаикровиизащищаетанионныефосфолипиды(которыевпротивномслучаеслужаткакэффективныекофакторыдляобразованиякомплексакоагуляционныхфакторов)отсоучастиявкоагуляционныхреакциях(рис.6).АФА,связываясьсвысокойаффинностьюсфосфолипидами,илипротеин-фосфолипиднымикомплексами,которыемогутсодержать2GP1,протромбинилидругиепротеиновыекофакторы,влияютнаспособностьаннексина-Vзакрыватьповерхность,и,следовательно,усиливаютспособностьфосфолипидовккоагуляционнымреакциям.Аннексин-V,покрывающийфосфолипиднуюповерхностьввидековраизащищающийфосфолипидыотвозможностилюбыхкоагуляционныхреакций,вытесняетсяАФА,высокаяаффинностькоторыхявляетсяследствиемформированиябивалентныхкомплексовс2GP1наповерхностифосфолипидноймембраны[172].Антитела,которыесвязываютсясэтойтромбогеннойповерхностьюнаместеслучайныхвыступов,влияютнаформированиещитаиобнажаютнаокружающейповерхностиповышенноеколичествофосфолипидов,готовыхначатькоагуляционныереакции.АФА-опосредованноеусилениесвязыванияпротромбинастрофобластомвприсутствиианнексина-V,вероятно,происходиттакжеподобнымобразом.

Рис.6. Механизм повреждения антикоагулянтнойфункции

аннексинаVантифосфолипиднымиантителами.

СистемапротеинаС.ГлавнуюрольввозникновениитромбофилииприАФСиграютповреждениявсистемепротеинаС[68,201].АФАингибируютсистемупротеинаСнесколькимипутями:

а)ингибируютформированиетромбина,которыйявляетсяактиваторомпротеинаС(тромбиновыйпарадокс);

б)ингибируютактивациюпротеинаСчерезобразованиеантителктромбомодулину;

в)вызываютразвитиеприобретеннойрезистентностикактивированномупротеинуС(АРС):

черезингибированиеегосборкинаанионныхповерхностяхфосфолипидныхматриц,

черезпрямуюингибициюактивированногопротеина

С,

через ингибицию кофакторов активированного

протеинаС–факторовVаиVIIIа;

г)антителаприводяткразвитиюприобретенногодефицитапротеинаСи/илипротеинаS.

Внорме50%протеинаSвплазменаходитсявсвязанномсостояниискомпонентомкомплементаСВ4bинеобладаетбиологическойактивностью.АФАповышаютаффинностьпротеинаSкСВ4b,чтоможетприводитькприобретенномудефицитусвободныхуровнейпротеинаS[61].ХотявцеломснижениеуровнейприотеиновCиSупациентовсАФСвыявляетсядостаточноредко,этислучаи,вероятно,оченьопаснывпланетромботическихосложнений.

Аутоантитела,направленныепротивFVа,защищаютегоотинактивацииспомощьюактивированногопротеинаС.ЗамедленнаядеградацияфактораVаобусловливаеттакназываемыйфенотипрезистентностикактивированномупротеинуС.ВэтомслучаеотсутствуетистиннаяЛейденовскаямутация,нофакторVа,связанныйсАФА,неингибируетсяактивированнымпротеиномС,сохраняясвоюпрокоагулянтнуюактивность.ПриэтомнарушаетсянестолькоактивацияпротеинаС,скольковозникаетрезистентностькактивированномупротеинуС[68,74].

Исследованияпоследнихлетпоказали,чтонизкиедозытромбинапреимущественноактивируютпротеинС.Этиидругиенаблюденияпривеликоткрытиютакназываемого«тромбиновогопарадокса»:тромбинобладаетианти-ипротромботическимисвойствамивсистемегемостаза.Принизкихконцентрацияхтромбинапроявляется

преимущественноактивациипротеинаСиегоантитромботическиесвойства,тогдакакприболеевысокихконцентрацияхтромбинпроявляетпротромботическуюактивность,способствуяобразованиюфибрина,активациитромбоцитовифакторовкоагуляционногокаскадаV,VIII,VII,XI.НизкиеконцентрациитромбинациркулируютвкровиздоровыхлюдейиподдерживаютисходнуюактивациюпротеинаС.АФАингибируюттромбини,следовательно,снижаетактивностьциркулирующегоАРС[14].

ВажныйвкладвразвитиетромбофилииврезультатеповреждениясистемыпротеинаСвноситиснижениефибринолитическойактивностиврезультатеотсутствияингибирующеговлиянияАРСнаингибиторактиватораплазминогенаPAI-1.