Акушерскиеаспектыантифосфолипидногосиндрома.
МногопопытокбылопосвященопониманиюпатофизиологииакушерскихосложненийАФС.Невынашиваниеплода–достаточночастоеосложнениевобщейпопуляции.Однако,сложнойзадачейдляврачейиисследователейоказалисьпациенткисосложнениямибеременностиидиагнозомАФС(существовашемранееиливновьдиагностированном).Какуказывалосьвыше,существуютспецифическиекритерииАФСприбеременности,включающиепотерюплода,преэклампсию,эклампсиюит.д.ПотеряплодаявляетсянаиболеераннимклиничесмкимпроявлениемАФСи,хотяпатогенезневынашивания,обусловленногоАФС,недостаточноясен,однакоочевиднымявляетсянарушениеплацентации.Болееранниеработыдемонстрировалиналичиетромбозов,инфарктовинекрозоввплацентахпрервавшихсябеременностейиучастиетромбофилиивпатогенезеакушерскихосложненийрассматривалосьтолькосточкизренияпроцессовмикротромбированиясосудовплацентарноголожаи,соответственно,нарушениематочно-плацентарногокровотоказасчет
толькоэтойсоставляющей[36,116].
Рис16.КлиническиепроявленияАФСвразличныесрокибеременности.
Впоследниегодысталирассматриватьсяиизучатьсянетромботическиеэффектытромбофилииещенаэтапеимплантацииплодногояйцаивраннююэмбрионическуюфазу.Выработанноевсеобщимиусилиямимнениесводитсякплацентарнойдисфункциивследствиеаномалийвматочно-плацентарнойциркуляции(рис.16).Вомногомуспехбеременностизависитотадекватнойимплантации,трансформацииспиральныхартерий(врезультатеинвазиитрофобласта)иплацентациисустановлениемполноценногокровотокавсистемемать-плацента-плод[116,202].
Иранниесамопроизвольныепрерываниябеременностиипотеринапозднихсрокахявляютсясвоегорода“визитнойкарточкой”АФС.Взависимостиотсрокапрерываниебеременностиприняторазделятьнапреэмбриональные,эмбриональныеипотериплода(более10недельбеременности).Тоесть,потеряплодаможетнаступатьвлюбыесрокибеременности,ноболеезначимымвкачестведиагностическогокритериядляпостановкидиагнозаАФСявляетсяпрерываниебеременностипосле10
недель,когдапрактическинивелируетсявлияниевозможныхисходныхнарушенийвгенетическойпрограммеразвития,атакжегормональныхнарушенийврепродуктивнойсистемеженщины,ипатогенетическаярольАФАстановитсяочевидной[54].
Приобследованииженщинссиндромомпотериплодаванамнезециркуляцияволчаночногоантикоагулянтабылавыявленау36(25,3,%)пациенток.У24(16,4%)женщинобнаружилисьповышенныеантителаIgG/IgMккардиолипину,причему8изэтихпациентокбылположительныйВА.У46(31,5%)пациенток–выявленсреднийивысокийтитрантифосфолипидныхантител.Причему20женщинсАФАбылаобнаруженациркуляцияВА.Крометого,придальнейшемисследованииу8(5,5%)пациентоксВАбылиобнаруженыантителакβ2-гликопротеинуIIgG/IgM.ОбращаетнасебявниманиевысокийтитрантителканнексинуVIgG/IgM-32(14%).АнтителакпротромбинуIgG/IgMбыливыявленыу2пациенток(9,5%)(рис.17).
17.
Рис
ЧастотаВА,АФА,антителкb2-GPI,аннексинуVипротромбинууженщинссиндромомпотериплодаванамнезе.
Обращаетнасебявниманиетотфакт,чтонаихудшийпрогноз(тоестьбольше3прерыванийбеременностиванамнезенасроках10недельиболее)былхарактерендлятехпациентов,укоторыхнаблюдалосьсочетание
циркуляцииВАсантифосфолипидными/антикардиолипиновымиантителамииантителамик2GP-IианнексинуV.Оказалось,чтованамнезепациентов,укоторыхнаблюдаласьмикст-циркуляцияодновременноиантителккардиолипинуиподгруппефосфолипидов,антителк2GP-IианнексинуV(12,1)былоболее3прерыванийбеременностинасроках10недельиболее,неразвивающаясябеременностьдо12недельчащев2разаиантенатальнаягибельплоданаблюдаласьпочтив3разачаще,чемсредиженщинсизолированнымповышениемодноговидаАФА(рис.18).
Самопроизв.выкидышнараннихсроках(3иболее)
Неразвивающаясябеременностьдо12недель
Антенатальнаягибельплода
ВА+аКЛ+аткb2GP-I+аткANX-V
ВА+аКЛ+аткb2GP-IВА+аткb2GP-IВА+аКЛ
0 10203040506070
Рис18.Взаимосвязьпотерьплодаиразличныхгруппантифосфолипидныхантител.
Несмотрянапризнаниеролиматеринскойтромбофилии,однимизнеизученныхвопросовявляетсярольфетальнойтромбофилиивразвитиисиндромапотериплода.Другимизнемаловажныхизнеизученныхвопросовявляетсявопроспереходаантифосфолипидныхантителотматерикплоду.Опосредованноевлияниечерезматочно-плацентарныйкровотокневызываетсомнений.НокаковарольАФСигенетическойтромбофилиивслучаяхнарушенияплодовогокровотокаприСЗРПнеизвестна.Невсегдаакушерские
проблемыобусловленытолькоматеринскойтромбофилией.Тромбофилия,унаследованнаяототца,всочетаниисматеринскимифакторамиможетпредопределять“тромбофилическийстатусплода”.Тоесть,втехслучаях,когдаплодсампосебеявляетсяносителемгенетическойтромбофилиии,следовательно,повышенногорискатромбозов,беременностьпротекаетсвысокимрискомразвитияплацентарныхинфарктов,приводякВЗРПилиантенатальнойгибелиплода,посравнениюсноворожденными,родившихсяотнеосложненныхбеременностей[103,128,203].Материнскаятромбофилияможетбытьответственнойзаразвитиевенозныхтромбоэмболическийосложнений,преэклампсии/эклампсии,HELLP-синдрома,втовремякакплодоваятромбофилияплодаможетобъяснитьВЗРПилимертворождений,которыепоройнаблюдаютсяунетромбофилическихбеременных.Иматеринская,иплодоваятромбофилияусугубляютдругдруга,приводякболеетяжелойклиническойкартине.Этигипотезыпредставляютогромныйинтерес,итребуютдальнейшегоизучениясцельюпрофилактикиповторныхпотерьбеременностиирешениявопроса отактикеведениябеременностииназначенииНМГиаспиринавслучаяхналичияматеринской/отцовской/плодовойтромбофилии[187].Ксожалению,попыткиизученияролифетальнойтромбофилиипредставляютсяоченьсложнымиинасегодняшнийденьвесьмадорогимпроцессомввидуисключительностиисследованиянанекропсийномматериале.
Антифосфолипидныеантитела,какуказывалосьвыше,оказываютмногогранноевлияниенасистемугемостаза,повреждаявсеегозащитныезвенья:эндотелиальныйбарьер,функциюестественныхантикоагулянтов,эндогенныйфибринолиз,активируятромбоцитарноезвеногемостазаиассоциируютсясомножествомакушерскихосложнениемибесплодием[69].Иприпроведениинашейработывозникещеодиннемаловажныйвопрос.КаковачастотациркуляцииАФАуженщинснеудачамиЭКОисвязанылиАФАс
худшимрепродуктивнымисходом?Основнымифакторами,которыевлияютнаисходЭКОиИКСИявляютсявозраст,количествополученныхооцитов,качествоэмбрионов,количествоподсаженныхэмбрионов,успешнаяподсадкаикачестворецепторногоаппаратаэндометрия.Поэтому,вданноевремянаибольшийакцентсделаннаэкспериментальныеметоды,направленныенаулучшениекачестваооцитовиэмбрионовсподборомоптимальногоколичестваэмбрионовдляподсадки,успешныйпереноссадекватнойимплантациейиблагополучноезавершениебеременностисрождениемживогодоношенногоплода[138,190].Вкачествеоднойизнемаловажныхпричинбесплодияуженщинрассматриваетсянеадекватнаяперфузияматки.Нарушениематочногокровообращенияможетснижатьрецептивностьэндометрия,приводякнеудачамимплантацииэмбриона[52].Низкиедозыаспиринамогутувеличиватькровотоквматочныхияичниковыхсосудахи,какследствие,тканевуюперфузиюоргановпутемсниженияагрегациитромбоцитовиподавлениявазоконстрикции.Возможно,этотэффект,благодаряповышениюэндометриальнойрецептивностииуспешнойимплантациибластоцисты,могбыулучшитьисходыЭКОиИКСИ[28,139].Темнеменее,поканетубедительныхданныхвподдержкуэффективностинизкихдозаспиринауженщин,состоящихвпротоколеЭКО.Сцельюмаксимальноувеличитьколичествохорошихэмбрионовдляпереносаикриоконсервации,женщинывпроцессепротоколаЭКОилиИКСИподвергаютсявоздействиювысокихдозэкзогенныхгонадотропинов,агонистовилиантагонистовГн-Рг,чтовызываетвыброссверхфизиологическихуровнейэстрадиола,ассоциированныйспрокоагулянтнымиизменениямивсистемегемостазаисопровождаетсяповышеннымтромботическимриском.Изменениявпроцессахкоагуляцииифибринолиза,наблюдаемыевовремястимуляцииовуляцииподобнытем,которыенаблюдаютсявовремябеременностисхарактернымрезкимповышениемуровняэстрадиола.Втечение2-хнедельегоконцентрация
повышаетсяболеечемв100раз.Уровеньэстрадиолакоррелируетсуровнемфибриногена,Д-димераиактивированногопротеинаС(АРС-резистентность).Стимуляцияовуляциисопровождаетсяповышениемнекоторыхциркулирующихкоагуляционныхфакторов:фактораV,фибриногена,факторафонВиллебранда,маркёровтромбофилии,фрагментовпротромбина1+2иД-димера,повреждениемфункцииэндогенныхантикоагулянтов;снижениемуровнейестественныхантикоагулянтов-антитромбинаIIIипротеинаS[129].Фактическипараллельноиндуцируетсяпроцессхроническоговнутрисосудистогосвертываниякрови[12,197].Присутствиерецепторовдляполовыхгормоновнасосудистыхперицитахсвидетельствует,чтополовыестероидымогутпрямодействоватьнасосудистуюстенку.Половыегормонывызываютдилатациюпериферическихвениснижениескоростикровотока,чтосогласнотриадеВирхова-одинизфакторов,способствующихтромбозу.Недавнобылопоказано,чтоипериферическиеартериолытакжемогутрасширятьсявпроцессестимуляциияичников.Однако,толькосниженныйкровоток–редкоявляетсяединственнойпричинойактивациивнутрисосудистогосвертываниякрови,темнеменее,еслитромботическийпроцессстимулирован,тоонусиливаетсявусловияхзамедлениякровотокаилистаза.Уженщинсизбыточнойответнойреакциейнаэкзогенновводимыегонадотропиныможетразвитьсясиндромгиперстимуляциияичников(СГЯ),которыйассоциируетсясболееглубокимиизменениямивсистемегемостазаивыраженнойгемоконцентрцией[130,198].ЧеткаявзаимосвязьмеждувысокимуровнемД-димераинеудачамиЭКО,несмотрянахорошийяичниковыйрезерв(традиционнопрогностическиблагоприятныйфактор),позволяетпредположить,чтогемостазиологическиемеханизмыиграютважнуюрольвпроцессахимплантации.Уженщинсгиперстимуляциейяичниковинаступлениембеременности,гиперкоагуляциянаблюдаетсяещевтечение3недельпосленачалаСГЯ,ауровеньпротеинаSостаетсянизким.Несмотряна
явнуювзаимосвязьповышенногосодержанияэндогенныхэстрогеновспротромботическимстатусом,тромбоэмболическиеосложненияредкоразвиваютсядовведениячеловеческогохорионическогогонадотропина(ХГЧ)сцельюфинальногосозреванияооцита.
Этавзаимосвязьпоставилаподвопроспатологическуюрольповышенногосодержанияэндогенныхэстрогеновнасистемугемостаза,т.е.основнойрисктромбозовассоциировансХГЧ.Уженщинпристимуляцииовуляции,котораяпроисходитвслучаеВРТ,наблюдаетсяактивациякоагуляционногокаскаданарядувповреждениемсистемыфибринолизаиэтиизмененияещеболеевыраженывслучаеразвитиясиндромагиперстимуляциияичников[4,13].Нормализацияпараметровгемостазаутакихпациентокпроисходитсзадержкойвнескольконедельисохраняетсявпериодимплантацииэмбриона.Но,несмотрянатакиеколоссальныеповреждениявсистемегемостазатромбоэмболическиеосложнения,ассоциированныенепосредственносостимуляциейяичниковдостаточноредкиисоставляютподаннымразныхавторовот0,08до0,11%.Этоотражает“мультихитовую”природувенозныхтромбоэмболическихсостояний,когданеобходимососуществованиенесколькихфактороврискаодновременно,чтобыпроизошелэпизодтромбоза.Тоесть,какивслучаепримененияоральныхконтрацептивовипрепаратовзаместительнойгормональнойтерапии,врезультатевоздействияэкзогенныхэстрогеновформируетсясостояниегиперкоагуляции.Однакодляреализациигиперкоагуляциивформетромбозови/илитромбоэмболий,какправило,необходимоналичиедругихфакторов.Впервуюочередь,ктакимфакторамследуетотнестипредсуществующуюгенетическуюи/илиприобретеннуюпредрасположенностьктромбозам(скрытыетромбофилическиесостояния),атакженаличиетакихфактороврискакаккурение,ожирение,сахарныйдиабет,атеросклерозипр[11,16].Поданнымлитературы,важнымфактором,влияющимнарезультатыЭКО,являетсяАФС,диагностированныйукаждой
третьейпациенткисЭКО(экстракорпоральнымоплодотворением),незавершившимсяразвитиембеременности.Антифосфолипидныеантитела(АФА)задерживаютдифференцировкуцитотрофобластавсинцитиотрофобласт,иихприсутствиевсывороткекровиженщинсвязаноснеблагоприятнымисходомбеременности[52].Молекулыфосфолипидоввыполняютадгезивнуюфункциюприформированиисинцитиотрофобласта.Иммуногенноесостояниевозникаетприэкспозицииповерхностныхфосфолипидов(особеннофосфатидилсеринаифосфатидилэтаноламинавформегексагональнойфазыII).Антителакэтимфосфолипидамвмешиваютсявпроцессобразованиясинцитиотрофобластаизцитотрофобласта,чтоиведеткзадержкесинцитиолизациицитотрофобласта[164].АФАповышаютэкспрессиюингибитораактиватораплазминогена1(PAI-1)итканевогофактора(TF),чтоусиливаетпротромботическиемеханизмыиснижаетактивностьфибринолиза,чтотакжеведёткдефектамимплантациииснижениюглубиныдецидуальнойинвазиитрофобласта.ПриАФАимеетместоциркуляциявкровиантител,иммуноглобулиновкласса М,G,Акфосфолипиднымдетерминантамклеточныхмембран.Этиантителасамостоятельноилиприобразованиикомплексовсдругимибелкамиплазмы(такназываемымикофакторами–β2-гликопротеин1(β2-GP1),аннексинV,протромбинидр.)способныповреждатьмембраныэндотелия,нарушаябалансвзвенеестественныхантикоагулянтовиингибиторовсвертывания,ипровоцироватьтромбофилическуюситуацию.Всёвышеизложенноеиопределилоцельнашегоисследования,посвященноеизучениювзаимосвязинеудачЭКОсциркуляциейАФА.Приобследовании267женщин,находившихсявпрограммеЭКО,изкоторых178женщинбылиснеудачамиЭКО(однаиболеенеудачныхпопытокЭКО,числопопытоксоставилоот1до9)(Iгруппа)и89женщинснаступившейпослепрограммыЭКОбеременностью(IIгруппа).
ПовышенныйуровеньАФАвгруппеженщинснеудачамиЭКОв
анамнезебылдиагностировану42,1%пациенток.Приэтомциркуляцияантителккардиолипинубылавыявленалишьу8,9%женщинснеудачамиЭКОиу1женщинывгруппеснаступившейпослеЭКОбеременностью.Из75женщинсАФАинеудачамиЭКОу59антителаккардиолипинуотсутствовали,ноприэтому этихженщинбыливыявленыантителакдругимфосфолипидамиихкофакторам(рис.19).Тоесть,определениеантителккардиолипинуневсегдаможносчитатьинформативным.
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
АФА АткКЛ ВА Аткanx-VАткb2-GPI АткPt
группаженщинснеудачамиЭКО
группаженщинснаступившейпослеЭКОбеременностью
Р
ис 19.СодержаниеАФАу
женщин с
неудачамиЭКО.
Если
проводитьопределениетолькоантикардиолипиновыхантител,томожнопропуститьпочти90%АФА-позитивныхженщинснеудачамиЭКО.Обращаетнасебявниманиевысокийпроцентантителкβ2-GPI-31,4%(56/178женщин)иканнексинуV–24,7%(44/178).ВтожевремявгруппеженщинснаступившейпослеЭКОбеременностьютакжебыливыявленыантителакфосфолипидам(19,1%),ккардиолипину(4,5%),циркуляцияВА(4,5%),антителкβ2-GPI-почти15,0%иканнексинуV–10,1%.ПриэтомнаблюдалисьболеенизкиетитрыАФАпосравнениюсIгруппой.ВтожевремявгруппеженщинснаступившейпослеЭКОбеременностьютакжебыливыявленыантителакфосфолипидам(19,1%),ккардиолипину(4,5%),циркуляцияВА(4,5%),антителкβ2-GPI-почти15,0%иканнексинуV–10,1%.Приэтомнаблюдалисьболее
низкиетитрыАФАпосравнениюсIгруппой.
РезультатынашегосвидетельствуютопатогенетическойролициркуляцииАФАвпатогенезенеудачЭКО.ЖенщинысциркуляциейАФАдемонстрируютбольшуючастотунеудачЭКО(42,1%)ихудшийрепродуктивныйисходпосравнениюсженщинамибезциркуляцииАФА.Втожевремяцеленаправленнаяпротивотромботическаяпрофилактикаспособствовалаповышению эффективностиповторных ЭКО.
Однако,припроведенииВРТостаётсямножествовопросов.ЯвляетсялиналичиеАФСициркуляцияАФАвовсехслучаяхпротивопоказаниемкпроведениюпротоколаЭКО?Какпроводитьпрофилактикутромбозовупациентовсвысокимрискаразвитиятромбоэмболическихосложнений?Когдаследуетначинатьтерапиюикакдолго?Должнылибытьженщины,планирующиенаступлениебеременностиспомощьюВРТ,рутиннообследованынаналичиетромбофилии?
УчитываявысокийпроцентциркуляцииАФАпринеудачахЭКО,мысчитаем,чтовысокиетитрыАФАявляютсявременнымпротивопоказаниемкпроведениюЭКО.Крайневажноиндивидуальнооценитьситуацию.Неследуетначинатьгормональныйпротоколпризаведомоизвестномвысокомтитреантифосфолипидныхантителили,особенно,сочетаниициркуляцииВА,антителкb2-GPI,аннексинуV,протромбину(придвухиболеесочетаниях).ПациентысциркуляциейАФАванамнезеобязаныполучатьантикоагулянтнуютерапиюспервыхднейгормональногопротокола.ПрепаратомпервоговыбораявляетсяНМГ.ПередпроведениемЭКОмырекомендуемпровестиобследованиесистемы гемостаза.ОбследованиенаналичиеАФАигенетическойтромбофилиидолжнопоказановсемпациентовсакушерскимиосложнениями(неудачиЭКО,синдромпотериплода,ПОНРП,тяжелаяпреэклампсияидр),отягощеннымличнымисемейнымтромботическиманамнезом,бесплодием.Упациентовсвысокимрискомтромбозовантикоагулянтнаятерапиядолжнапроводитьсядо
началагормональнойстимуляцииподстрогимконтролеммаркеровсистемыгемостазаикоррекциейдозывзависимостиотанти-Хаактивности,Д-димера,уровняАТIII,фибриногенаидр.тромбофилическихпараметров.УженщинсСГЯванамнезецелесообразнопроводитьскринингнаналичиегенетическихформтромбофилиииАФС,атакжепрофилактическоеприменениеНМГ.
ТолькоиндивидуализациясвозможнойидентификациейпричиннеудачЭКОиизбирательнойтерапейможетприводитькзначительномуулучшениюисходовпрограммыЭКОидаватьпациентамнадеждунаблагополучноенаступлениеизавершениебеременности.
КромесиндромапотериплодаинеудачЭКО,приведениибеременныхсАФСможностолкнутьсяисдругимиакушерскимипроблемами,аименнопреждевременнымиродамиинедоношенностью,ВЗРП,атакжегипертензивныминарушениямиввидепреэклампсии.Основнымусловиемнормальногопрогрессированиябеременностиявляетсяполноценноеформирование,развитиеиростплаценты,прикоторыхадекватныйматочно-плацентарныйкровотокпозволяетобеспечитьвсеминеобходимымивеществамирастущийэмбрион.Плацентарнаядисфункция–центральныймеханизмразвитияпреэклампсии[175].
Преэклампсия–синдром,которыйпочтиболееполувекаимеетфенотипическоеопределение,принятоенаоснованиитогоилииногоконсенсуса,аненаосновепониманияпатогенеза.Традиционно,понятиепреэклампсиивключаетналичиенесколькихклиническихилабораторныхпроявлений.Выборартериальногодавленияипротеинурииявляетсячистоисторическиминеотражаетпатофизиологиипроисходящихпроцессов.РазделениеАД>140/90мм.рт.ст.такженоситусловныйхарактер[126].ПопыткисвязатьпатогенезПЭтолькоcнарушениемремоделированияспиральныхсосудовсуменьшеннойдоставкойпитательныхвеществикислородатакжесомнительны,хотя,безусловно,впатогенезепреэклампсииэтотэтап
нарушенийимеетместо.НоприСЗВРПбезПЭтакжеснижен«приток»питательныхвеществкплоду.КлиническиеподвидыПЭсраннимипозднимначалом,связанныесоЗВУРинесвязанныесЗВУРставятвопрос:эторазличныепосвоейприродеипроисхождениюзаболеванияилиодноитожезаболеваниесколичественнымотличиемнарушений?Насегодняшнийденьбольшуюпопулярностьполучилаконцепция,согласнокоторойпреэклампсияспозднимначаломявляетсяматеринскимзаболеванием,асраннимначалом–плацентарнымзаболеванием.УженевызываетсомненийисущественнаярольгенетическихнарушенийвразвитииПЭ,однаконесуществуетодного-единственногогена,ответственногозаразвитиеэтогоосложнениябеременности.
Сдавнихвременизвестно,что«источником»ПЭявляетсяплацента[10,175].ЕёналичиеявляетсянеобходимымидостаточнымфакторомдляразвитияПЭ.Стимуломкразвитиюданнойконцепцииявилосьнаблюдение,известноесдревнейшихвремен:послеродовсимптомыПЭбезвозвратноисчезают.Так,клиническиепроявленияПЭнарастаютвIIIтриместребеременности,когдаплацентадостигаетмаксимальныхразмеров.Возможно,приувеличенииразмеров плацентыусиливаетсяпродукцияразличныхплацентарныхфакторов.
Насегодняшнийдень,вразвитиипреэклампсиивыделяютдвестадии.Перваястадия-снижениеплацентарнойперфузия,втораясвязанасматеринскойреакциейвответнаэтоснижениеипредставляетсобойактивациюэндотелиальныхклетокматеринскогоорганизмавцелом.Восновемеханизма,обеспечивающегопостоянствоматочно-плацентарногокровотокаприпрогрессированиибеременности,лежитснижениепре-плацентарногосопротивлениятокукрови.Этодостигаетсявходепроцессаинвазиитрофобластавспиральныеартерии,врезультатечегопроисходитзамещениемышечнойиэластическойоболочекфибриноидомипросветспиральныхартерийрасширяется.Аналогичныепроцессынаблюдаютсяивмиометриипод
базальнойоболочкой,нослойфибриноидатамменеевыражен.Описанныеизмененияявляютсянеотъемлемымпризнакомнормальнойбеременностииполучилиназвание«фибриноидныйнекрозстенки».Врезультатеэтогосложногопроцессаоболочкаспиральныхартерийоказываетсяполностьюлишеннойгладкомышечныхэлементовистановитсянечувствительнойкдействиюразличныхэндогенныхпрессорныхагентови,какследствие,происходитувеличениекровотокакплоду.Припреэклампсииданныйсосудистыйфенотипнереализуетсяиинвазияцитотрофобластаявляетсяболееповерхностной,незатрагивающеймиометрийспиральныхартерий.Происходитнеполноценнаяморфофункциональнаяперестройкаспиральныхартерийматкиссохранениемспособностиксокращениямвответнасоответствующиеадренергическиенервныесигналыиповышениемуровнявазоконстрикторовэндотелиальногопроисхождения(эндотелин-1)[30].Такиенеполноценныедецидуальныесосудымогутвпоследствииподвергатьсяатерозу,тромбозу,усугубляяужесуществующуюгипоперфузиюплацентыиприводяксостояниюгипоксии.Помимоэндотелина-1,существуетещемножестворазличныхсубстанций,продуцируемыхплацентой,вызывающихнарушениематочно-плацентарногокровотока,повышениедавления,эндотелиальнойактивациивсегоматеринскогоорганизма.Этифакторывключаютоксидативныйстресс,цитокины,такиекакфакторнекрозаопухоли-α(ТNF-α),интерлейкин6(Il-6),инсулиноподобныефакторыроста,оксидазота(NO),гепарин-связывающийэндотелиальныйфакторроста-подобныйфакторроста,арахидоноваякислотаиееметаболиты,антителак рецепторамангиотензинаIIпервого типа(АТ1-АА) иангиогенныефакторы[77,82].
Впоследниегодыпреэклампсиярассматриваетсяспозицийдисбалансамеждупроангиогенными(сосудистыйфакторроста,VEGF)иантиангиогеннымифакторамироста,такимикакрастворимаяFms-подобнаятирозинкиназа-1(sFlt-1)ирастворимыйэндоглин(sEng).Sflt-1–эндогенный
ингибиториVEGF,иплацентарногофакторароста(PGF),регулируетангиогенезплацентыпутемпредотвращениявзаимосвязеймеждуциркулирующимиVEGFиPGFсихпроангиогеннымирецепторами[188].УровеньSflt-1повышенвкровиуженщинспреэклампсиейпосравнениюснормальнопротекающимибеременностями.Маточно-плацентарнаяишемиявызываетповышениеплазменногоиплацентарногоуровняSflt-1иснижениеVEGFиPIGF.Эндоглинпредставляетсобойкомпоненткомплексарецепторовтрансформирующегофактораростабета(ТФР-бета)игипоксией-индуцируемыйпротеин[162].Эндоглинактивноэкспрессируетсянаэндотелиальныхклеткахсосудов,хондроцитахисинтиотрофобластахплаценты.Эндоглинтакжеобнаруженнамоноцитах,эритроидныхпредшественникахисубпопуляциигемопоэтическихстволовыхклеток.Хотяфункцииэндоглинаостаютсямалоизученными,показаноповышениеуровнейрастворимойформыэндоглинаубольныхсатеросклерозомиопределеннымизлокачественныминовообразованиями:ракомгруди,прямойкишкиимиелоиднымлейкозом.РастворимыйsEngдействуеткаканти-ангиогенныйфакторпутемингибированиясвязиТФР-бетасегорецепторами[64].
Рис20.Современнаяконцепцияпатогенезапреэклампсии(EleftheriaLefkouandBeverlyHunt, 2010).
Эндотелиальнаядисфункция,наблюдаемаяприразвитиипреэклампсии,являетсячастьюсистемногопровоспалительногоответаиплацентарнаягипоперфузияневсегдаявляетсяединственнымпервичнымтриггером(рис.20).Самапосебебеременностьвнормевызываетвоспалительныйответ[13].Доказательствомэтомуслужатизменениявгранулоцитахимоноцитах,приводящиекувеличениювнутриклеточнойпродукцииреактивныхформкислорода,высвобождениюL-селектина,которыйтакжеактивируетгранулоциты.Дляпреэклампсиитакжехарактернаактивациятромбоцитов,нейтрофилов,моноцитов,атакжевысвобождениемикрочастицпосравнениюснормальнойбеременностью.Возможно,этивоспалительныеизменения–
своегородаответнаприсутствиевкровиплодовых(илиотцовских)антигенов.Еслитак,тонарушениянормальногоиммуномодулирующегопроцесса,наблюдаемыевматочно-плацентарномкровотоке,могутслужитьтриггеромразвитияпреэклампсии[117].
Внутриутробнаязадержкаростаплода(ВЗРП)такжеявляетсявизитнойкарточкойАФСбеременныхспреэклампсией.Почтиу30%беременныхнаблюдаласьВЗРП[113].ПреэклампсияиВЗРПпредставляютсобойразличныеклиническиепроявлениянарушенияодногопроцесса–аномальногофункционированияплаценты[18,20].УженщинбездиагностированногоранееАФСналичиеВЗРПвсочетаниисПЭповышаетвероятностьвыявленияАФАуэтихпациентов.НесколькоисследованийбылопосвященоименноэтомуаспектуВЗРПиАФА[123].Почтив25%случаевуженщинсВЗРПтестынаАФАбылиположительными,аАФАциркуляцияассоциироваласьсВЗРПубеременныхсПЭ.
Изменениявплаценте,характерныедляВЗРП,аналогичнытем,чтопроисходятприраннейпреэклампсии,нонеидентичны(рис.21).ДляВЗРПхарактерныиплацентарноевоспаление,иапоптоз.Припреэклампсииэтиизменениятакжеимеютместо,ноонивыраженывболеетяжелойформеисопровождаютсянекрозом,которыйнехарактерендляВЗРП.Оксидативныйстресс,сопровождаемыйувеличениемреактивныхформкислорода(ROS)иснижениемантиоксидантов,распространаяетсяпопериферииплаценты,гдематеринскийкровотоксниженпосравнениюсцентральнойчастьюплацентыивнорме,и впатологическихусловиях.
Однако,степеньоксидативногострессавышеприВЗРП,авусловияхпреэклампсиивыраженаещебольше.Гипоксияиответнаяреакция нагипоксиюприВЗРПменеевыражена,чемприпреэклампсии.Вответнаапоптоз,повышениедавленияинекроз,фрагментысинцитиотрофобластавысвобождаютсявматеринскийкровоток,приэтомнекротические
микрочастицыпопадаютвобщийкровотокприпреэклампсиивбольшемколичестве.
Рис21.СхематическоеизображениенарушеннойплацентацииприВЗРПипреэклампсии.
Установлено,чтонесомненнымфакторомрискаПЭявляетсяхарактерпитания.Так,вэндемичныхобластях,вкоторыхобнаруживаетсядефициттехилииныхмикроэлементовивитаминов,отмечаетсябольшаячастотагестозов.ВажнуюрольвразвитииПЭиграеткальций.ПрипониженномсодержанииионовкальциявсывороткенаблюдаетсяснижениепродукцииNO-эндотелиальногорелаксирующегофактора,обеспечивающеговазодилатациюиобладающегоантиагрегантнымиипротивовоспалительнымисвойствами.НарушениесинтезаNOможетстатьпричинойразвитияпатологических
процессов,характерныхдляПЭ[123].
Такимобразом,причин,которыемогутвестикнарушениюпро-иантиангиогенногобалансаможетбытьмножество:помимогипоксиииоксидативногостресса,которыенепосредственномогутвызыватьдисфункциюэндотелия,большоезначениеимеюткоагуляционныефакторы,которые,какчерезтромбообразованиеи,следовательно,черезгипоксию,такичерезнесвязанныесвнутрисосудистымтромбообразованиеммеханизмы,могутвлиятьнапро-иантиангиогенныйбаланс,провоспалительныйстатусидисфункциюэндотелия.Сэтойточкизрения,тяжёлыеформыгестозарассматриваютсякакпроявлениятромботическоймикроангиопатии.Ключеваярольвразвитиитромботическоймикроангиопатиипринадлежитформированиюэндотелиальнойдисфункции[134].Приэтомпроисходитнарушениефизиологическойтромборезистентностиэндотелия,активацияадгезиилейкоцитовисистемыкомплемента,нарушениерегуляцииметаболизмафакторафонВиллебранда(vWF),изменениескоростикровотокавмикрососудистомрусле.Вразвитиивазоконстрикциииактивацииагрегациитромбоцитовважнуюрольиграетнарушениепродукциипростациклина,процессовфибринолизаиувеличениеэкспрессииvWF.Прогрессирующаяактивацияпроцессовсистемноговоспаленияикоагуляцииприводиткдальнейшемуповреждениюэндотелия,чтозамыкаетпорочныйкругпатологическихпроцессови,вконечномитоге,проявляетсяразвитиемтромбозов.Тромбированиематочно-плацентарныхсосудоввплотьдополногоблокамикроциркуляции,когдавозможныиПОНРП,иАГП,анаболеераннихэтапахблокадамикроциркуляцииприПЭ,можетноситьпоистинекатастрофическийхарактерисопровождатьсятакимиклиническимиявлениями,какHELLP-синдром,эклампсия,остраяпочечнаянедостаточностьвплотьдоразвитияполиорганнойнедостаточности.HELLP-синдромэто,какужеуказывалосьвыше,этоцелаяплеядасимптомов(гемолиз,повышенный
уровеньферментовпечени,тромбоцитопения).Однако,умногихпациентовспреэклампсиейтакжеможноувидетьитромбоцитопению,иповышениепеченочныхферментов,игемолиз,какотдельныепроявления,такиразличныеихкомбинации.ПоэтомупринятосчитатьHELLP-синдромтяжелымвариантомпреэклампсии[114].Эклампсияхарактеризуетсявозникновениемупациентокспреэклампсиейсудорог,необусловленныхдругимипричинами.Тоесть,спектрнарушенийприпреэклампсиидостаточноразнообразениобусловленаномальнойплацентацией,сильнымвазоспазмомспоследующейгипертензиейинарушениемтканевойперфузии(включаяматочно-плацентарныйкровоток).Данныеизмененияобратимыипроходятсзавершениембеременности.
Снашейточкизрения,особенностьюпреэклампсиикакпатологическогосостоянияявляетсяразвитиепорочногокругаизменений,которые,разпоявившись,способствуютвозникновениюрядановыхпатологическихизменений,которые,всвоюочередь,поддерживаютиаггравируютпредшествующиеизменения.Сэтойточкизрения,еслипринятьтромбофилиюкакпостоянноперсистирующийфакторуженщинсгенетическойтромбофилиейилиАФС,первыееёэффектыпредставляютсянамкакдефектыимплантацииплодногояйца,недостаточнаяглубинаинвазиитрофобласта;неполноценнаяплацентацияи,какследствие,эндотелиопатия.Всеэтипроцессы,всвоюочередь,являютсядальнейшейпричинойсниженияперфузииплаценты.
ПервыеупоминанияовзаимосвязиАФАспреэклампсиейбылисделаныещевначале80-хгодов,когдавпервыебылоотмеченоразвитиеПЭименноубеременныхсАФС.ЧастотаПЭуэтихпациенток,основнуюмассукоторыхсоставлялиженщинысдиагностированнымСКВитромбозамиванамнезе,составлялаот20до50%,несмотрянапроводимуютерапиюАФС.УполовиныэтихженщиннаблюдалисьтяжелыеформыПЭивбольшинствеслучаевтребовалосьпреждевременноеродоразрешение.
Послетехисследований80-хгодовбылоещенесколькопопытоксвязатьциркуляциюАФАсразвитиемпреэклампсии.Ксожалению,результатыисследованийоказалисьвесьмапротиворечивыми.Кпримеру,DreyfusM.приобследовании180женщинсПЭи360здоровыхженщинсдоношеннойбеременностьюобнаружилпримерноодинаковоповышенныйуровеньанктикардиолипиновыхантителвобеихгруппахженщин,сделавприэтомвыводоботсутствиивзаимосвязимеждуАФАиразвитиемпреэклампсии[114].Взаимосвязьциркуляцииантифосфолипидныхантителвотсутствиеклиническихпроявленийсиндромасразвитиемпреэклампсииостаетсямалоизученнойипоканетдоказательствпрямойассоциациимеждуними[194].
ВнашейработемыобнаружилициркуляциюАФАу20,8%женщинслегкойформойгестозаиу31,5%женщинстяжелойформойпреэклампсии(рис).Средиженщинстяжелойформойпреэклампсии(19)у6былобнаруженразличныйспектрантифосфолипидныхантител,томчислециркуляцияволчаночногоантикоагулянтабылавыявленау3(15,7%)пациенток.У4(21%)женщинбылповышенуровеньАФА-скринIgG/IgM,причему3изэтихпациентокбылположительныйВА.Увсех4женщинциркуляцияАФАсочеталасьсповышеннымуровнемантителкβ2-гликопротеинуI.Антителакβ2-гликопротеинуIIgG/IgMбыливыявленыу6(31,6%)женщин.У2пациентоксповышеннымтитромантителкβ2-GPIодновременнонаблюдаласьциркуляцияВА,иещеу1-й–циркуляцияантителканнексинуV.АнтителаканнексинуVIgG/IgMбыливыявленыу1(5,2%)иантителакпротромбинуIgG/IgM–такжеу1 (5,2%)пациенток(рис.22).
35
30
25
20,8
20
15
31,5
21
15,7
286
21
31,6
группа-женщинысгестозомлегкойи
умереннойстепени
группа-женщиныс
Р
ис 22.СодержаниеАФАу
10
7,2
5
0
5,6
8 8
3,2
5,2
тяжелымгестозом
пацие
нтокспреэклампси
АФА(всего) АткКЛ ВА Аткanx-VАткb2-GPI АткPt
ей.
Известно,чтоАФСассоциируетсясвысокойчастотойразвитиятакихпатологийбеременности,какСЗРП,внутриутробнаягибельплода,преждевременныероды,гестозы.Крометого,рядомисследователейописаныслучаивозникновенияHELLP-синдромауженщинсАФС,чтолишнийразподтверждаетрольпатологиигемостазакакпредрасполагающегофактораквозникновениюHELLP-синдрома.Koenigисоавт.(2005)описалиженщинусАФС,укоторойбеременностьосложниласьразвитиемHELLP-синдрома,апослеоперативногородоразрешенияразвиласьклиническаякартинаКАФСсинфарктамипечени,ЖКТикостногомозгавследствиепрогрессирующеймикроангиопатии.Следуеттакжеучитывать,чтоHELLP-синдромможетбытьпервымпроявлениемАФС.Болеетого,появилисьинтересныеданныеотом,чтоантителакADAMTS-13могутформироватьсявусловияхантифосфолипидногосиндрома,чтоможетявлятьсяважнейшимфакторомразвитиятромботичеcкихиакушерскихосложнений.ВажнопониматьиприниматьвовниманиевозможностьразвитиякатастрофическойформыАФСупациентовстяжелойформойпреэклампсииилипервымипризнакамиHELLP-синдромавовремябеременностиилипослеродовогопериодауженщинсциркуляциейантифосфолипидныхантител.
Внашейработеотличительнойособенностьюявляетсятотфакт,чтохудшаяклиническаякартинанаблюдаласьуженщинссочетаниемразличных
антифосфолипидныхантител,особенноприсочетанииВАсциркуляциейантителк2-гликопротеинуIианнексинуV(12,1%).Утакихженщиннаблюдалосьраннееначалопреэклампсии(до34недельбеременности),болеевысокиецифрыпротеинурии,повышениеАДвыше150/110ммрт.ст.,чащенаблюдалисьнарушенияматочно-плацентарногокровотокаиразвитиеВЗРП.
Предметомбудущихисследований,нанашвзгляд,являетсяопределениесодержанияангиогенныхфакторовPIGFиVEGFупациентовсциркуляциейАФА.Возможно,антифосфолипидныеантителаявляютсяпричинойсниженияэтихфакторов,чтоинаблюдаетсявусловияхпреэклампсии.
Важнопонимать,чтобеременныеАФС-пациенткиимеютрискнетолькоакушерскихпроблем,ноивысокийрискинсультов,транзиторныхишемическихатак,тромбозовидр.Следовательно,всемпациенткамсАФСдонаступлениябеременностирекомендуетсяконсультированиеипланированиебеременности.ЕслиубеременныхимеетместоСКВ, онидолжныпонимать,чтоСКВможетобострятьсявовремябеременности.Анемияитромбоцитопениядолжныбытьминимизированытаккак,онитакжемогутявитьсяосложнениямиАФС.Пациенткадолжнынаблюдатьсяуакушера,которыйзнакомсАФС,ревматологаигематолога.
Венозныетромбозы–этонаиболеераспространенноепроявлениесиндрома,восновномнаблюдаетсятромбозглубокихвен(ТГВ)вплотьдоразвитиялегочнойэмболии[156].Тромбозыдругихлокализаций,включаяподмышечных,центральныхретинальных,гломерулярныхинадпочечниковыхвентакжевстречаютсяприАФС.Крометого,АФСпредставляетсобойнаиболеечастуюпричинусиндромаБадда-Киари,связанногостромбозомпеченочныхвен[66,67].Вартериальномруслевовлечениеинтракраниальныхартерий,манифестирующеекакцеребральныйинфарктитранзиторныеишемическиеатаки,являютсяхарактернымидляАФСиявляютсянаиболееопаснымииважнымифакторамирискаразвитияишемическихинсультов[6,78,
114].Другиепроявленияартериальнойокклюзиивключаютишемическуюболезньсердца,периферальнуюартериальнуюокклюзию,острыйживот,ишемическийколитвследствиемезентериальныхтромбозов.
Легкаяиумереннаяпреэклампсия
ВА+аКЛ+аткb2GP-I+аткANX-V
ВА+аКЛ+аткb2GP-IВА+аткb2GP-IВА+аКЛ
Тяжелаяпреэклампсия
0 10 20 30 40 50 60
Рис23.Сочетание различныхгруппантифосфолипидныхантител.
40
35
30
25
20
15
10
5
0
АФА АткКЛ ВА Аткanx-VАткb2-GPI АткPt
Группасвенознымитромбозами
Группасартериальнымитромбозами
Р
ис 24.ЦиркуляцияВА,АФАу
пациентов свенозными иартериальным
итромбозами.
ТромбозыприАФСмогутвовлекатькаквенозные,такиартериальныесосудысрецидивамивтомжесосудистомрусле[178,189].Однако,рецидивы
артериальныхивенозныхтромбозовмогутассоциироватьсясразличнымифакторамириска,приводякразличномупрогнозуитерапеветическимуподходу[5,7,103,128].
РазвитиетромбозовупациентовсАФСзависитоткомбинацииразличныхклиническихииммунологическихфакторов:1)профильАФА(подтипАФА,уровень,персистенцияантител);2)сосуществованиепредрасполагающихктромбозуфакторовриска;3)взаимосвязьсдругимиаутоиммуннымизаболеваниями,восновном,системнойкраснойволчанкой.
СредиразличныхтиповАФА,волчаночныйантикоагулянт(ВА)–единственныйсамыйтромбогенныйпредиктортромбозовупациентовсАФС.Крометого,сочетаниеуодногоитогожепациентаодновременноВА,антикардиолипиновыхантителианти-b2-GP-Iантителпредставляетсобойтакжевысочайшийрисккакартериальных,такивенозныхтромбозов.ПациентысвторичнымАФС(кпримеру,СКВ)персистенциявтечениедлительноговремениизолированныхантикардиолипиновыхантителвсреднихиливысокихтитрахтакжеповышаетрискразвитиятромбозов[38,92].И,напротив,пациентыстранзиторнымповышениемуровняАФАвнизкихтитрахбезклиническихпроявленийАФСимеютрискразвитиятромбозовтакойже,какиАФА-негативныепациенты.
Каквидноизисследования,ВАсампосебеявляетсясамыммощнымфакторомрискаразвитиякакартериальных,такивенозныхтромбозовиакушерскихосложнений.Наличиетолькоантикардиолипиновыхилианти-2b-GPIантителпредставляетсобойопределенныйрисктромбозовиосложненийбеременности,нотольковвысокихтитрах.ЛишьВА-зависимыеантитела(будьтоантикардиолипиновые,анти-b2-GPIилиантипротромбиновые)ассоциируютсясартериальнымиивенознымитромбозами[174].Наличиециркуляциинесколькихантителодновременно(такназываемая“triplepositivity”)строгоассоциируетсясразвитиемтромбозовиакушерскихпроблем
по сравнению с присутствием лишь одного или двух видовантифосфолипидныхантител (рис.25)[152,153].
10
9
8
7 Нормальная
популяция6
5 SingleaPL
4
3 TripleaPl-Тромбоз
2 (впервые)
TripleaPl-АФСнаоральныхантикоагулянтах
TripleaPL-АФСбезприемаоральныхантикоагулянтов
1
0
Тромбозы%пациенты/год
Рис25.ЧастотатромбозоввобщейпопуляциилюдейиприциркуляцииАФА.(GalliM, 2012).
Видимо,присутствиеодновременнотрехвидовантител(ВА,антикардиолипиновыхантителиантителкb2-GPI-такназываемаяtriplepositivity)означаетналичиеантител,направленныхименнопротивGly40-Arg43эпитопанапервомдоменеb2-GPI,который,какизвестно,иответственензаВАактивность.
Внашемисследованиитакжеболеетяжелоетечениеихудшийпрогнознаблюдалсяприсочетаниинетолькоантикардиолипиновых,ВАианти-b2-GPIантител,ноициркуляцииприэтомантителкпротромбинуианнексинуV.
КлиническаяманифестацияАФСввидетромбозовчащевсегопроисходитприналичиипредсуществующихуданногопациентадругихфакторовриска.Абсолютноечисловенозныхтромбозоввовремябеременностивстречаетсянеранее,чемвконцеII-началеIIIтриместров.Возможно,фономявляетсяфизиологическаягиперкоагуляция,наблюдаемаяприбеременности.Беременность,длительнаяиммобилизация,хирургическоевмешательство,
генетическаятромбофилиячащеявляютсяфактороврискаразвитиявенозныхтромбозов[147].
Наличиетакихтрадиционныхсосудистыхфактороврискакакартериальнаягипертензия,гиперхолестеринемия,курение,приеморальныхконтрацептивов,большеответственнозаразвитиеартериальныхтромбозовуАФА-позитивныхпациентов[51,77].
Неизвестно,какиефакторыпредопределяюткакаяжечастьартериальногои/иливенозногоруслабудетвовлеченнойвтромбоз.Темнеменее,наличиеАФАявляетсясерьёзнымфакторомрискатромбозовкакобычной,такинеобычной, менеераспространеннойлокализации.