Микрочастицы.

Продукциямикрочастиц–этопризнакклеточнойактивации.АФАстимулируютвысвобождениемикрочастицизэндотелиальныхклеток.ЭтоможетпредставлятьсобойновыйпатогенетическиймеханизмтромботическихосложненийАФС[49].Микрочастицы(МЧ)представляютсобой«пузырьки»,иливезикулы,высвобождаемыеклеточнойповерхностьюпри«вспузыривании»плазматическоймембраны.Размерихколеблетсяот0,1до1

мкм,иизначальноэтичастицыназывали«тромбоцитарнойпылью»,когдав1967годубылооткрыто,чтобестромбоцитарнаяплазмасодержитпрокоагулянтныйсубклеточныйфактор.Впоследниедесятилетиявыяснилось,чтобольшоеколичестворазнообразныхклетокможетстатьисточникомтакихмикрочастицвусловияхихактивациии/илиапоптоза:этоэндотелиальныеклетки,тромбоциты,лейкоциты,эритроцитыигладкомышечныеклеткисосудов,атакжеклеткиплацентарнойткани.Подобнородительскимклеткам,микрочастицы(МЧ)имеютфосфолипидныйбислой,однакоперераспределениеразличныхтиповфосфолипидовнамембранеМЧотличаетсяоттаковогонаповерхностиклеток,т.к.впроцессеформированиямикрочастиц,фосфолипиды,включаяфосфатидилсерин,перемещаютсянавнешнийлистокплазматическоймембранымикрочастиц.Крометого,МЧмогутэкспонироватьнасвоейповерхностиантигеныимолекулыадгезиисходныес«родительскими»клетками,хотяотносительнаяконцентрацияихможетбытьразличной.Плацентаявляетсяисточникоммикрочастиц,апосколькуПЭ-«плацентарнаяболезнь»,тоиМЧрассматриваютсякакодинизвозможныхдругихплацентарныхфакторовразвитияПЭ.Сдругойстороны,МЧизциркулирующихклетоккровииэндотелияучаствуютвпатогенезеключевыхнарушенийприПЭ,включаявоспаление,активациюкоагуляциииэндотелиальнуюдисфункцию.Концентрациямикрочастицплацентарногопроисхождения,которыесоставляютмалуюфракциюсредивсехМЧвматеринскомкровотоке,

значительноповышаетсявкровотокевусловияхПЭпосравнениюсфизиологическимтечениембеременности.Интересно,чтоприразвитиипреэклампсиивпоздниесрокибеременностиилиприВЗРПуровеньплацентарныхмикрочастицнеповышается.[37,38]Возможно,плацентарнаягипоксияипоследующийапоптозявляютсяпричинойповышенияконцентрацииМЧплацентарногопроисхожденияприПЭ.Такимобразом,МЧмогутмодулироватьэндотелиальнуюдисфункцию,воспаление,гемостазиангиогенез.

Клеточныерецепторыдляреакцийантифосфолипидныхантител.

Вовремяпоследнихлет,идентификацияклеточныхрецепторовисигнальныхпутейАФА-опосредованнойклеточнойактивациипозволяетпо-новомувзглянутьнапониманиегиперкоагуляционногостатуса,характерногодляАФСпациентов.Анти-ß2-GPIантителаактивируюттромбоциты,моноцитыиэндотелиальныеклетки[199].Этаактивациятребуетвзаимодействиймеждуß2-GPIиспецифическимиклеточнымирецепторами.

Рецептор2аполипопротеинаЕ(АпоЕР2),единственныйпредставительгруппырецепторовлипопротеиновнизкойплотности,расположенныхнатромбоцитах,играетрольпосредникавактивациитромбоцитов.БлокированиеАпоЕР2натромбоцитахспомощьюрецептор-ассоциированногопротеинаприводиткпотериповышеннойадгезиитромбоцитовкколлагену,индуцированноекомплексомß2-GPI-анти-ß2-GPIантитела.

Болеетого,димерыß2-GPIвзаимодействуютсАпоЕР2,ибылавыдвинутагипотеза,чтопервоначальнокомплексß2-GPI-анти-ß2-GPIантителадосвязываниясАпоЕР2экспонируютсянаклеточнойповерхностифосфатидилсерина.ß2-GPIнапрямуюсвязываютсясгликопротеином(GP)IbсубъединицойтромбоцитарногорецептораадгезииGPIb/IX/Vinvitro.СубъединицаIbлокализуетсянатромбоцитахсфакторомфонВиллебранда,будучиоднойизнаиболееважныхлигандислужитдлялокализациифактораXIитромбинанаповерхноститромбоцитов.Связываниеß2-GPIсGPIbпозволяетанти-ß2-GPIантителам,направленнымкдоменуI,активироватьтромбоциты,приводякпродукциитромбоксанаиактивациифосфоинозитол-3киназы(PI3-киназа),способствуяадгезиииагрегациитромбоцитов.

АнексинII,эндотелиальныйклеточныйрецепторt-PAиплазминогена,которыйвзаимодействуетскомплексомß2-GPI-анти-ß2-GPIантителанаповерхностиэндотелиальныхклеток,способствуяклеточнойактивации.Темнеменее,досихпоростаетсянеясным,действительнолиэтотпредполагаемыйрецепторучаствуетвклеточнойактивации,таккаканексинIIнесоединяетсясклеточноймембранойибылопредположено,чтоналичиенеизвестного«адаптера»индуцируетактивацию.

СемействотакназываемыхToll-подобныхрецепторов(TLR,отангл.Toll-likereceptors)такжеиграетважнуюрольвовзаимодействиикомплексаß2-GPI-анти-ß2-GPIантителанаэндотелиальныхклетках[165].Внеактивномсостоянии

толл-подобныерецепторынаходятсявмембраневмономерномсостоянии.Послеактивациитолл-подобныхрецепторовпроисходитихолигомеризация.Олигомерныйрецепторспособенсвязыватьнескольковнутриклеточныхадаптерныхбелков,которыеобеспечиваютпоследующуюпередачусигнала.Этибелкиимеютучастокспецифическогосвязываниясактивированнымитолл-подобнымирецепторами,TIR(отангл.Toll-interleukin-1receptor)домен,которыйсостоитиз3консервативныхучастков,участвующихвбелок-белковомвзаимодействии.Всегосуществует5адаптерныхбелковсTIR-доменом:MyD88,TIRAP,TRIF,TRAMиSARM.Различныерецепторыимеютсвойнаборэтихадаптерныхбелковнеобходимыхдляпередачисигнала.Например,TLR4можетвзаимодействоватьлибосMyD88иTIRAP, индуцируясинтезпровоспалительныхцитокинов,либосTICAM-1иTICAM-2,чтоприводитксинтезуинтерферонов.Анти-ß2-GPIантителаперекрываютмолекулыß2-GPIвместесTRL,способствуя,вконечномитоге,полимеризациирецепторовиинициируютсигнальныйкаскад.