ТромбозыиАфа

УпациентоксАФСотмечаетсявысокийрисктромбозов[158].Почти6%пациентокперенеслитромбозвовремябеременности.РисктромбозовнижеуженщинснизкимуровнемАКАилибезциркуляцииВА.Болеетого,рисктромбозовснижаетсяприиспользованииантикоагулянтоввовремябеременности.Поэтому,

некоторыеавторитетныеисследователивэтойобластирекомендуютпрофилактическоелечениебеременныхсАФС[14].АФСассоциируетсясразличнымивенознымииартериальнымитромбозами,атакжетромбоэмболическимиосложнениями.Книмотносятсятромбозыглубокихвен(ТГВ)верхнихинижнихконечностей,тромбоэмболиялегочнойартерии(ТЭЛА),тромбозывнутричерепныхвен,верхнейинижнейполыхвен,печеночнойвены(синдромБадда-Киари),почечнойиретинальнойвен.Артериальныетромбозы,чащесвязанныесАФА,локализуютсявкоронарных,сонных,церебральных,ретинальных,подключичныхи/илиаксиллярныхартериях(синдромдугиаорты),атакжевмезентериальнойартерии,периферическихартерияхконечностей,атакжевпроксимальномидистальномучасткахаорты[66,67].

ПриналичииАФАрисктромбозовзначительноувеличивается.Так,упациентовсСКВбезциркуляцииАФАрисктромбозовсоставляет10%,априналичииАФАтромбоэмболическиеосложнениянаблюдаютсявполовинеслучаев[39,40].

ЦиркуляцияАФАассоциируетсясоченьбольшимрискомрецидивовтромбозов,которыйпоразнымданнымсоставляетот20до70%.Этосвязаносперсистирующимсостояниемгиперкоагуляцииитребуетдлительнойантикоагулянтнойтерапии(неменее12месяцев)послеперенесенноготромбозадляпрофилактики рецидивов[102].

ПатогенезтромбозовприАфс

Патогенез тромбозов при АФС еще недостаточно

изучен,посколькуАФАсамипосебестольгетерогенны,чтоимеханизмыихучастиявпатогенезетромбофилическогосостояниямогутбыть различными[29,111].

Антифосфолипидныеантителапредставляютсобойсемействогетерогенныхауто-иаллоиммунныхиммуноглобулинов:IgG,IgMиIgA.

ВидыАфа:

1. Волчаночныйантикоагулянт

2. Антикардиолипины

3. Антителаканионнымфосфолипидам:антифосфатидилсерин

антителакфосфатиднойкислотеантифосфатидилинозитол

атнифосфатидилглицерол

4. АнтителакнейтральнымфосфолипидамАнтифосфатидилэтаноламин

ИзвсегомногообразияАФАописываютсяспецифичныеАФАдляотдельныхфосфолипидов,такихкакфосфатидилсерин,фосфатиднаякислота,фосфатидилинозитол,относящихсякгруппеанионныхфосфолипидов.Описаныантителаикнейтральнымфосфолипидам,вчастности,кфосфатидилэтаноламину[131].

Использованиевысокочувствительныхтестовдемонстрируетналичиеантителквышеупомянутымфосфолипидамузначительнойчастиздоровыхлюдей.Можнопредположить,чтоналичиеАФАявляется

универсальнымответоморганизманаразличныеклиническиесостояния,которыеобусловленыинфекцией,аутоиммунными,злокачественнымизаболеваниями,медикаментознымивоздействиями,атакжевоздействиемэкологическихфакторов(аллергенные,радиационныеипр.).Отмечено,чтоумногихлюдейналичиеАФАноситтранзиторныйхарактеринепроявляетсяклинически[125].

Известно,чтомембраныклетоксостоятизфосфолипидовдвухтипов–фосфоглицеридовисфингофосфолипидов.

Сфингофосфолипидывосновномпредставленывнервнойткани,особенновбеломвеществе,хотяпочтивсетканичеловекасодержатнекотороеихколичество.

Фосфоглицеридыявляютсяосновнымсоставнымкомпонентомклеточныхмембран,онивзначительнойконцентрацииопределяютсявжелезистыхтканях,плазме,желточноммешкеидругихтканях.Онисоставляютдо40%липидовмембранэритроцитовиболее95%липидоввнутреннеймембранымитохондрий.

Фосфоглицеридыявляютсяпроизводнымифосфатиднойкислоты:вихсоставвходитглицерин,жирныекислоты,фосфорнаякислотаиобычноазотсодержащиесоединения.

Длявсехфосфоглицеридовхарактерно,чтоодначастьихмолекулырезкогидрофобна,адругаягидрофильна,чтопозволяетимнаходитьсянаграниразделаводнойиневоднойфаз.Крометого,фосфоглицеридыобладаютнаиболеевыраженнойполярностью(амфотеричны)извсехлипидов,

т.е.ониодновременнонесутиположительноиотрицательнозаряженныегруппы.Существуетнесколькоподклассовфосфоглицеридов.

Чащевсеговорганизмеживотныхивысшихрастенийвстречаются«нейтральныефосфолипиды»–фосфатидилхолиныифосфатидилэтаноламины.

Кардиолипин(дифосфатидилглицерол)являетсядвойнымфосфолипидом,присутствуетнавнутреннейповерхностимитохондрий,гдесоставляетдо20%отвсехлипидов.СвободнаяфосфатиднаякислотавстречаетсявотносительнонебольшихколичествахпосравнениюсдругимиФЛ.

Фосфатидилсерины(ФС)ифосфатидилинозитолы(ФИ)относятсякгруппе«отрицательнозаряженных»(анионных)ФЛ.Всоставеполярной«головки»онисоответственносодержатотрицательнозаряженныеостаткиаминокислотысеринаициклическогоспиртаинозитола[31].

Фосфатидилинозитолнайденвмозге,легких,печени.Фосфатидилсерины(ФС)распространеныменеешироко,ноименноимотводитсяоднаизосновныхролейвреализациипатологическогоаутоиммунитетаприАФС.ФСрасполагаетсявовнутреннемслоеплазматическоймембраныклетки.Такоерасположениеобеспечиваетсяферментомаминофосфолипидтранслоказой(флиппазой).Нормальныемембраныклетокимеютчеткуюфосфолипиднуюасимметрию.Внешнийслойбогатхолин-фосфолипидами,тогдакаквнутренний–аминофосфолипидами.ПеремещениебольшогоколичестваФСвнаружныйслоймембраны

возникаеточеньредкоиимеетважноезначение.Так,экстернализацияФСпроисходитвстареющихэритроцитах,этопозволяетмакрофагамраспознатьихифагоцитировать.Лимфоцитыидругиеклетки,подвергающиесяапоптозу,такжеэкстернализируютФС,которыеявляютсяопознавательнымместомприудаленииклеток.НамиобластахприформированиимиотубулувеличиваетсяколичествоФСнаповерхности.Этотпроцесспредшествуетмежклеточномуслияниюмиобластов.ТромбоцитыприактивацииэкспонируютФС,создаваяматрицудляактивизациипротромбиназыиреакцийсвертывания.ВовсехслучаяхФСэкспонируютсянаповерхностиклеточныхмембранклеток,которыеподлежатразрушению,либореинтернализацияпроисходиточеньбыстро.

СиспользованиеммоноклональныхАТкФЛбылопоказано,чтотрофобластпридифференциациииинвазиивэкстрацеллюлярныйматрикстакжеэкспонируетФС.Таккакслияниеклетокиростсинцитияпродолжаетсяпочтивсюбеременность,клеткитрофобласта,возможно,являютсяединственнымиклеткамиворганизмечеловека,стольдлительноэкспонирующиминасвоейповерхности,отрицательнозаряженныеФЛ[127,164].

В90-хгодахбылопоказано,чтопричинойтромбозовприАФСявляетсянепрямоевзаимодействиеАФАсотрицательнозаряженнымиилинейтральнымифосфолипидами,каксчиталосьранее,абелокопосредованное.Вкачестветакихбелков-кофакторовчащевсеговыступаетбелкиплазмы:2-гликопротеинI(2-GPI),

который,связываясьсфосфолипидами,образуетистинныйантигендляАФА,атакжепротромбин[151].

Помимо2-GPIипротромбинаимеетсяещёмножествобелков-кофакторам,являющихсямишеньюдляАФА(табл.7).

Таблица7Антигенные мишени для антифосфолипидных

антител:фосфолипид-связывающиепротеины.

Основные антигены

Другие

• 2-GPI

• Протромбин

  • ПротеинС

  • ПротеинS

  • Тканевой активаторплазминогена(t-PA)

  • Аннексины

  • Тромбомодулин

  • Окисленныелипопротеинынизкойплотности

  • ФакторXII

  • ФакторХ

  • ФакторXI

  • ФакторVII/VIIa

  • Прекалликреин

  • Высоко- и

низкомолекулярныйкининоген

• H и C4b компонентыкомплемента

• ЭндотелиальныйрецепторпротеинаС(ЕРCR)

Врядеслучаеввозможноипрямоевзаимодействие

АФАсфосфолипидами,чточащеимеетместоприинфекции.ПриэтомАФАпредставленыIgM.Долгоевремясчиталось,чтоАФАвосновномнаправленыпротивотрицательнозаряженных(анионных)фосфолипидов.ОднакоужеобнаруженыАФАкнейтральномуфосфолипиду

–фосфатидилэтаноламину,который,вотличиеотанионныхфосфолипидов,расположенныхнавнутреннейповерхностиплазматическоймембраны,представленнанаружнойповерхностимембраны.ДлясвязыванияАФАсфосфатидилэтаноламиномнеобходимо,во-первых,превращениенормальнойдвухслойнойструктурыфосфолипидавгексагональную(рис.3)и,во-вторых,наличиетакихпротеинов–кофакторов,каквысоко-илинизкомолекулярныйкининогены,ивнекоторыхслучаях-–прекалликреинифакторXI [72].

Рис 3. Переход ламеллярных фосфолипидов вгексагональнуюфазу.