Антипротромбиновыеантитела

В1959г.Locligerописалслучай,когдаВА-активностьбылаболеевыраженавсмешаннойплазме,чемвсобственноплазмепациента[202].Уровеньпротромбинавплазмепациентабылнизкий.ЭкспериментадсорбцииплазмыпациентасBaSО4привелисследователякмысли,чтопротромбинявляетсянеобходимымкофакторомдляэкспрессииВА-активности.Идея,чтопротромбинифосфолипиды(илитолькопротромбин)являютсямишенямидля«антифосфолипидных»антител,темнеменее,до1990г.ненаходилаширокогоодобрения,поканепоявилось

несколькоодновременныхсообщений,чтоантителамогутбытьнаправленыпротив2-GP1.

Антипротромбиновые антитела являются другой

большойгруппойантифосфолипидныхантителиобнаруживаетсяу50-90%АФА-негативныхпациентов[32].Антипротромбиновыеантителасоставляютбольшуючастьантител,объединяемыхобщимназваниемВАубольныхсАФС.МеханизмВА-активностивероятноподобенмеханизмудля2GPI-антител.Антитела,перекрестносвязанныеспротромбином(антипротромбиновыеантителасвязываютсяспротромбиномприпомощиF(ab)2фрагментасобразованиемтримолекулярногокомплекса),обладаютбольшойсвязывающейспособностьюпоотношениюканионнымфосфолипидныммембранам,вытесняяостальныекоагуляционныефакторыифосфолипид-связывающиепротеины(аннексинV,аннексинIIипр.).Крометого,возможно,чтотакиеантителамогутнапрямуювзаимодействоватьспротромбиназнымкомплексомилипрямотормозитьактивациюпротромбинавэтихкомплексах.В1991годуBeversЕ.исоавт.показали,чтофеноменВАможетбытьсвязансналичиемантителккомплексупротромбнн/антифосфолипиды;крометого,антипротромбиновыеантителатормозятактивациюфактораX,котораяосуществляетсяпривзаимодействиипоследнегосфакторамиVaиVIIIаикотораянеобходимадляпревращенияпротромбинавтромбин.Убольшинствапациентовфеноменволчаночногоантикоагулянтаобусловленналичиемантителк2GPIиантикардиолипинов.Втожевремяу15%

пациентовфеноменволчаночногоантикоагулянтасвязансциркуляциейантипротромбиновыхантител.

Эпитопы,которыеузнаютантипротромбиновыеантитела,ещенедоконцаизучены.Показаносвязываниеантипротромбиновыхантителспротромбином,претромбином1(карбоксилирвоаннымтерминальнымсегментомпротромбина),альфа-тромбином,фрагментом1(фрагментраспадапротромбина),однаковзаимодействияантипротромбиновыхантителстромбином,иммобилизированнымвсоставетромба,обнаруженонебыло.Вероятно,этосвидетельствуетвпользуполи-

/олигоклональногопроисхожденияантипротромбиновыхантител.Всвязистем,чтоN-концеваяобластьмолекулыпротромбинагомологичнаучасткаммолекулыдругихвитамин-Кзависимыхфакторов,включаяантикоагулянтныепротеиныСиS,антителакпротромбинумогуттакжеперекрестнореагироватьсэтимифакторам.

В80-ыегодыпредпринималосьмножествоисследованийдляпроясненияпатогенезагипопротромбинемииупациентовсВА.Былоустановлено,чтогипопротромбинемияявляетсярезультатомускоренногоклиренсапротромбин-антипротромбиновыхкомплексовизциркуляции.Хотябольшинствоантипротромбиновыхаутоантител,вероятно,являютсянизкоаффинными,унебольшойгруппыпациентоврядисследователейобнаруживаливысокоаффинныеантипротромбиновыеантитела.Такиепациентысвысокоаффиннымиантителами,вотличиеотпациентовснизко-аффиннымиантителамии

АФС,имелискореетенденциюккровотечениямнежеликтромбозам.Этодовольноинтереснаяситуация,когдааутоантителасодинаковойспецифичностью,носразнойаффинностьюмогутиметьразличныеклиническиеэффекты.Механизмразвитиятромбозовиосложненийбеременностиупациентовсантипротромбиновымиантителамиостаетсядоконцанеясным.Показано,чтоантипротромбиновыеантителаувеличиваютпродукциютромбинанаповерхностиэндотелия.Такойэффектвозможнообусловлениммобилизациейпротромбинанафосфолипиднойповерхностимембранподдействиемантителкпротромбину(рис.5).Такимобразом,антипротромбиновыеантителасВА-активностьюмогутобладатьпротромботическимисвойствами[202].Впоследнихисследованияхбылопоказано,чтоколичествоантителк2GP1ипротромбинуневсегдакоррелируетсвероятностьютромботическихосложнений[31].Болеетого,антителакпротромбинубылиобнаруженыусовершенноздоровыхлюдей.Всвязисэтимбылопредположено,чтосуществуетфракциятакназываемых«активных»антител,которыеиопределяютрисктромбозов.

Тримолекулярныйкомплекс

+ ^{Анти-протромбин}

+ Протромбин

Фосфолипидныйслой

Рис.5.Антителакпротромбинуобразуютспротромбиномтримолекулярныйкомплекснафосфолипидноймембраннойповерхности

Дляподтвержденияэтойгипотезыбылиисследованыобразцыплазмы198пациентовсаутоиммуннымизаболеваниями.Исследованиепоказало,чтотолькоантителак2GP1сВАактивностьюприводятквысокомурискутромботическихосложнений.Связиантителк2-GP1безВАактивностистромботическимиосложнениямиотмеченонебыло[153].Такженебылавыявленаподобнаясвязьпоотношениюкпротромбиновымантителам.НаоснованииэтихданныхдляопределениярискатромбозовнаиболеецелесообразнымявляетсяопределениекакВА,такиантителк2GP1методомELISA.