1

ГБОУВПОПЕРВЫЙГОСУДАРСТВЕННЫЙМОСКОВСКИЙУНИВЕРСИТЕТИМЕНИИ.М.СЕЧЕНОВАМИНЗДРАВАРОССИИ

Направахрукописи

ХИЗРОЕВА

ДжамиляХизриевна

Патогенез ипрофилактикаразнообразныхклиническихпроявленийантифосфолипидногосиндромавакушерскойпрактике

14.01.01.АкушерствоигинекологияДИССЕРТАЦИЯ

насоисканиеученойстепенидокторамедицинскихнаук

Научныйконсультант:Член-корреспондентРАН,

профессор,доктормедицинскихнаук

МАКАЦАРИЯАлександрДавидович

Москва-2014

Оглавление

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ……………….…………..……….4ВВЕДЕНИЕ…………………………………………………….6Глава1.АКУШЕРСКИЙАНТИФОСФОЛИПИДНЫЙСИНДРОМ.ОБЗОРЛИТЕРАТУРЫ………………….…..….22

1.1. Историявопроса……………...………...…. 22

1.2. Эпидемиология……..………………………..24

1.3. Определение………………………...…...…...24

4. Диагностическиекритерии…...……...……...25

5. Сомнительная форма антифосфолипидногосиндрома…………………………………..….34

6. КлиническиепроявленияАФC…………. 40

7. АкушерскиепроявленияАФC…...……..…..43

8. ПатогенезакушерскихпроблемАФC……. 50

1.9. ТромбозыиAФС…………………………….54

10. Патогенез тромбозов приантифосфолипидномсиндроме…………. 55

11. Лечениеантифосфолипидногосиндрома…...87Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

ИССЛЕДОВАНИЯ………………………………….…..…….91Глава3.АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙСИНДРОМИВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ РЕПРОДУКТИВНЫЕ

ТЕХНОЛОГИИ………………………………….…………...114Глава4.АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙСИНДРОМИ

СИНДРОМПОТЕРИПЛОДА……………………………...135Глава5АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙСИНДРОМИТЯЖЁЛАЯФОРМАПРЕЭКЛАМПСИИ…………. 148

Глава6.Артериальныетромбозыициркуляцияантифосфолипидных антител…..……...………172Глава7.Клиническоезначениеопределенияциркуляцииантифосфолипидныхантителубеременныхсвенознымитромбозамив

АНАМНЕЗЕ………………………………………………….187Глава8.КАТАСТРОФИЧЕСКАЯФОРМААНТИФОСФОЛИПИДНОГОСИНДРОМА………………200Глава9.КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ……………….....….207

ЗАКЛЮЧЕНИЕ……………………………………………...241ВЫВОДЫ……………………………………………………286ПРАКТИЧЕСКИЕРЕКОМЕНДАЦИИ…………………….289СПИСОКЛИТЕРАТУРЫ…………………………. 292

Списоксокращений

АВР активированноевремярекальцификации

АД артериальноедавление

АДФ аденозиндифосфат

АКА антикардиолипиновыеантитела

АТIII антитромбинIII

АФА антифосфолипидныеантитела

АФС антифосфолипидныйсиндром

АЧТВ активированное частичноетромбопластиновоевремя

ВА волчаночныйантикоагулянт

ДВС диссеминированноевнутрисосудистоесвертывание

ИВЛ искусственнаявентиляциялегких

ИЛ интерлейкин

НГ нефракционированныйгепарин

НМГ низкомолекулярныйгепарин

ОЦК объемциркулирующейкрови

ПДФ(FDP)

продуктыдеградациифибрина/фибриногена

ПИ протромбиновыйиндекс

ПОНРПпреждевременнаяотслойканормальнорасположеннойплаценты

ПЦР полимеразнаяцепнаяреакция

РАI-1 ингибиторактиватораплазминогена1

РКМФ растворимыекомплексымономеровфибрина

СЗВРП синдромзадержкивнутриутробногоразвитияплода

СЗП свежезамороженная плазма

СКВ системнаякраснаяволчанка

ТАТ комплекстромбин-антитромбин

ТМ тромбомодулин

ТФ(TF)

тканевойфактор

ТЭГ тромбоэластограмма

ХГ хорионическийгонадотропин

ЧСС частотасердечныхсокращений

ЭКГ электрокардиограмма

APC активированныйпротеинС

APC-R резистентностькАРС

dRVVT времясразведеннымядомгадюкиРассела

F1+2 фрагменты1+2протромбина

Gp гликопротеин

INR(MHO)

международноенормализованноеотношение

ma максимальнаяамплитудатромбоэластограммы

PC протеинС

TFPI ингибиторвнешнегопутисвертывания

TxA2 тромбоксанА2

2GPI 2гликопротеинI

Введение Актуальностьпроблемы.

Огромныйпрогрессвпониманиипричинипатогенетическихмеханизмоввозникновениятромботическихосложненийбылсделанблагодаряоткрытиюиизучениютромбофилий.

Подтромбофилиейпонимаютнаследственныеилиприобретенныеаномалиивсистемегемостаза,предполагающиекразвитиютромбозов[16].

Однойизсамыхсерьёзныхпроблемостаетсяпрофилактикаилечениенаиболеетяжелыхосложненийбеременности(преэклампсия,синдромпотериплода,преждевременнаяотслойканормальнорасположеннойплаценты,тромбозы,инсульты,цереброваскулярныенарушения)[3,19].

ОткрытиевконцеХХвека(1987г.)антифосфолипидногосиндрома(АФС)ицелогорядаранеенеизвестных,нонаиболеераспространенныхформгенетическихдефектовсистемыгемостаза,предрасполагающихкразнообразнымтромботическимосложнениям(мутацияфактораVЛейден,мутацияпротромбина,мутацияметилентетрагидрофолатредуктазы(MTHFR),полиморфизмгенаингибитораактиватораплазминогена(PAI-1),полиморфизмтромбоцитарныхрецепторов(1993-2000гг.)какосновныхпричинприобретеннойигенетическойтромбофилий,позволило

значительноуглубитьпредставленияопатогенеземножествазаболеванийивобщеклинической,ивакушерскойпрактике[25].

Отдельнохотелосьбыобсудитьрольантифосфолипидныхантителвпатогенезесиндромапотериплода,посколькуэффектыАФАчрезывачайномногообразны.

Антифосфолипидныеантителамногосторонне(напрямуюилиопосредованно)влияютнапроцессимплантацииираннееэмбрионическоеразвитие.ЭффектыАФАчрезвычайномногообразнывотличиеотизолированнойформыгенетическойтромбофилии,чтообусловлено,по-видимому,большойгетерогенностьюантифосфолипидныхантител.ПовышаяэкспрессиюPAI-1иТF,АФАусиливаютпротромботическиемеханизмыипотомудесинхронизируютпроцессыфибринолизаифибринообразования,чтоможетвестикдефектамимплантациииснижениюглубиныдецидуальнойинвазиитрофобласта[2,3,40].

ПовреждающеедействиеможетосуществлятьсяАФАещенесколькимипутями:

подихвлияниемизменяютсяадгезивныехарактеристики предимплантационогоэмбриона;

нарушаетсяслияниесинцития;

подавляетсяпродукцияхорионическогогонадотропина;усиливаются тромботические тенденции за счет

предоставленияматрицдляреакцийсвертывания[49].

Именнопоэтомунаиболеенеблагоприятенпрогноз при

сочетанииАФСсгенетическойтромбофилией.Втакихслучаяхпротромботическаятенденциястановитсянепропорциональновыше,иреализациявозможнанетольковформетромботическогопоражениямикроциркуляцииисиндромапотериплода,нои вформемакротромбозов.

Еслирольтромбофилиивпатогенезепотерьплодаинтенсивноизучается,торольтромбофилиивпатогенезегестозовсталаизучатьсясравнительнонедавно.По-видимому,этообстоятельствосвязаностем,чтогестозсчитаетсяполиэтиологичнымсиндромом,анарушениявсистемегемостазадопоследнеговременирассматривалиськаквторичныеявления.Хорошоизвестно,чтогестозсопровождаетсяразвитиемДВС-синдрома.

Главнаямишеньантифосфолипидныхантителвовремябеременности–этоплацента.Синдромпотериплода,ВЗРП,преэклампсия–этопоследствиянарушенийфункцииплаценты.

Основноевниманиеисследователейнасегодняшнийденьсфокусированонатриаденарушенийпригестозе:

• нарушениеинвазиитрофобласта

• маточно-плацентарнаяишемия

• активацияэндотелиальныхклетоккакрезультатформированиясиндромасистемноговоспалительногоответаилимеханическогоповреждения.

Хотяэтиологиягестозовостаетсяоткрытымвопросом,наоснованиимногочисленныхисследованийсформировалисьвзглядынагестоз,какпроявлениеССВО[13].

Воспалительныйответнеявляетсяспецифичнымиможетстимулироватьсялюбойформойповреждениятканиииммуннымиконфликтами.Приэтомпроисходитактивациямоноцитов,гранулоцитов,эндотелия,комплемента,свертывающейсистемы.

Важнымиинициирующимифакторамигестозаявляютсянедостаточнаяплацентарнаяинвазия,атакженарушениядифференцировкитрофобласта.

Ноключевыммоментомвформированиигестозасчитаетсяэндотелиальнаядисфункция,котораяявляетсяпроявлениемсистемноговоспалительногоответанавоспаление.

Дисфункцияэндотелиальныхклетокможетбытьрезультатомдействияразличныхфакторов:нарушениякровотока,гипоксии,продуктовперекисногоокислениялипидов–свободныхрадикаловиатомарногокислорода,АФА,цитокинов(TNF,IL-6).Нарушениефункцииэндотелияприводиткформированиювазоспазма,увеличениюпроницаемостисосудов,активациисвертывающейсистемыкрови.Этипроцессылежатвосноверазвитияобщеизвестныхсимптомовгестоза:гипертензии,протеинурии,отёков.

Артериальныеивенозныетромбозы,атакжетромбоэмболическиеосложнения,являютсяоднимиизнаиболееопасныхдляжизниосложненийразличныхзаболеваний.Онипродолжаютоставатьсявтожевремяиважнейшейпричинойматеринскойзаболеваемостиисмертности.

Вэкономическиразвитыхстранах,гдепоследние30летудалосьснизитьматеринскуюсмертностьотгеморрагий,эклампсииисепсиса,тромбоэмболиялегочнойартериинасегодняшнийдень–ведущаяпричинаматеринскойсмертности[14].

Пообобщеннымданныммировойлитературычастотатромбоэмболическихосложненийвовремябеременностиколеблетсявпределах2-5на1000родов.

Беременностьсамапосебеявляетсясостоянием,в5-6разувеличивающимрисквенозныхтромбозов,чтосвязаносналичиемтакихпредрасполагающихфакторов,кактенденциякстазуврезультатегормональныхимеханическихпричин,состояниефизиологическойгиперкоагуляцииврезультатеповышенияуровняфакторовсвертываниявкрови.Такимобразом,физиологическойбеременностипрактическиприсуща«триада»Вирхова,предрасполагающаяпринеблагоприятныхусловияхкразвитиютромбозовитромбоэмболий[3,21,39].Приосложненномтечениибеременности,родовипослеродовогопериодастепеньвыраженноститриадыВирховавозрастает.Так,убеременныхиродильницсэкстрагенитальнойпатологией(ревматическиепорокисердца,оперированноесердце,искусственныеклапанысердца,заболеванияпочек,гипертензия,гнойно-септическиезаболеванияипр.),атакжеубеременныхсгестозомиродильницспослеродовымигнойно-септическимизаболеваниямивозникаетсиндромдиссеминированноговнутрисосудистогосвёртываниякрови(ДВС),которыйопределяетосновнойпатологическийфактор

рискавозникновениятромбоэмболии.

Важнейшаярольввозникновенииартериальныхивенозныхтромбозов,атакжетромбоэмболийпринадлежитприобретеннымигенетическиобусловленнымпричинамтромбофилии,ккоторымотносятсяантифосфолипидныйсиндромигенетическиемутациифакторовсвертыванияилигенетическиобусловленныедефицитыингибиторовсвертывания:мутацияфактораVLeiden,мутацияпротромбина,дефицитыАТIII,протеинаС,Sипр.Рисктромбоэмболическихосложненийвовремябеременностиприпредсуществующейтромбофилииповышаетсявдесяткиисотнираз [50,91].

Еслисуммироватьпрямосвязанныестромбозамифатальныеисходыприсамыхразнообразныхзаболеванияхвклиническойпрактике,тостанеточевидным,чтотромбозыявляютсяглавнойпричинойсмертинаселенияЗемли.Напротяжениимногихлеттромбозыитромбоэмболиирассматривалиськакнепредотвратимыеосложнения.Свнедрениемвклиническуюпрактикуновыхтехнологийповыявлениюантифосфолипидныхантител(АФА)игенетическихтромбофилий,нарушающихфункционированиезащитныхмеханизмовпротивтромбоза–естественныхантикоагулянтов,эндотелия,системыфибринолиза,появиласьвозможностьсвоевременнойдиагностикиипрофилактикитромбозовитромботическихосложнений.

СовременипоявленияАФСпоявилосьмногопроблем.Скакимижепроблемамисталкиваетсяклиницист?Во-

первых,этопроблемаклиники.Насамомделе,АФС–этосиндром-хамелеон.ИАФСпациентыпредставленыбольшимразнообразиемклиническихсимптомов.СпектрклиническойкартиныАФСдостаточноширокивключаетпоражениепрактическивсехоргановитканей,чтообусловленовозможностьювовлечениясосудовлюбойлокализации.Этоимигрень,эпилепсия,хорея,нейросенсорнаяпотеряслуха,сетчатоеливедо,проявлениясостороныдругихоргановисистем,хотяонииневключенывдиагностическиекритерии.Поэтому,врачипрактическилюбойспециальностимогутстолкнутьсясАФС[83,99].ТрудностидиагностикиАФС,скоторымивсёчащесталкивалисьисследователииклиницисты,предопределилинеобходимостьопределениякритериевантифосфолипидногосиндрома.НасегодняшнийденьподАФСпонимаюткомплексопределенныхклиническихпризнаковилабораторныхданных,вчастности,наличиеантифосфолипидныхантителвсочетаниисартериальнымиивенознымитромбозами,синдромомпотериплода,иммуннойтромбоцитопениейи/илиневрологическимирасстройствами.ДляподтверждениядиагнозаАФСтребуетсяпроявлениехотябыодногоизклиническихсимптомовиодногоизлабораторныхкритериев.Поновымкритериямтребуетсякакминимум12нед.междуклиническимипроявлениямиАФСиположительнымилабораторнымитестами.Естьмнение,чтоциркуляциявременных(транзиторных)АФА,чтоявляетсянередкимявлениемвкиническойпрактике,можетвнестипутаницувклассификацию,поэтомурабочаякомиссияпо

АФАнаоснованиимненияведущихмеждународныхэкспертоввэтойобластипредлагаетувеличитьинтервалдо

12нед.Этоповышаетвероятностьтого,чтовыявленныеАФАобусловленыналичиемАФС.Темнеменее,снашейточкизрения,каклабораторные,такиклиническиекритерииАФCбудутвдальнейшемпретерпеватьизменения,посколькукакантифосфолипидныеантитела,такиихкофакторычрезвычайногетерогенны,чтопо-видимомуиявляетсяоднойизпричинпестройкартиныклиническихпроявленийАФC.Наиболееизученнымикофакторамиявляютсяβ2-гликопротеинI,протромбин,аннексинV[9,152].Вакушерскойпрактикетесты,свидетельствующиеоналичиитромбофилии,сталиодновременномолекулярнымимаркерамивысокогорискасиндромапотериплода,гестоза,преждевременнойотслойкинормальнорасположеннойплаценты,атакжевысокогорискасердечно-сосудистыхицереброваскулярныхосложненийприназначениигормональныхконтрацептивовипрепаратовдлягормональнойзаместительнойтерапии.

Всветевышеизложенногоисключительноезначениеприобретаетпротивотромботическаяпрофилактикаитерапия.Однакоееэффективностьибезопасностьвомногомзависитотсовременныхпредставленийопатогенезеразвитиятромбофилииитромбозов,атакжезнанияфармакологиипротивотромботическихпрепаратов.Безэтогоневозможнообеспечитьподборадекватнойдозыпрепарата,оценитьэффективностьпрофилактикиилечения,предотвратитьврядеслучаевкрайнеопасныедляжизни

геморрагическиеилитромботическиеосложненияпротивотромботическойтерапии.НаличиеакушерскойитромботическойпатологииванамнезеявляетсясигналомкпроведениютестированиянаналичиециркуляцииАФА.Клиническиеситуациивакушерстве,диктующиенеобходимостьопределенияАФАявляютсявтожевремяпоказаниемдлявыявлениявозможныхскрытыхгенетическихформтромбофилии[145,146].

Исходяизвышеизложенного,всветепоследнихоткрытийвбиологииимедицине,изначимостисвоевременнойдиагностикиразличныхформтромбофилиидляоптимизацииведениябеременностиипрофилактикиважнейшихакушерскихосложненийвгруппахвысокогориска,намибылисформулированыцелиизадачиисследования.