ферментов из нейтрофилов и макрофагов, вызывает сокращение гладкой мускулатуры, усиливает сосудистую проницаемость.

1.14. Активированные формы кислорода

При фагоцитозе любых чужеродных частиц в фагоцитирующих клетках резко возрастает поглощение кислорода, расход глюкозы, выделение углекислого газа и молочной кислоты. Такая активация энергетического метаболизма называется "респираторный" (метаболический, окислительный) взрыв". Для индукции "респираторного взрыва" необходимо связывание различных лигандов с соответствующими рецепторными белками фагоцитов. Передача сигнала активации метаболизма с клеточной поверхности опосредуется системой циклических нуклеотидов и происходит с участием ионов Са2+. В момент "респираторного взрыва", нейтрофилы генерируют высокоактивные нестабильные продукты восстановления кислорода: супероксиданион O2-, перекись водорода H2O2, радикал ОН- и синглетный кислород (1O2). Кислородные свободные радикалы, обладая способностью реагировать с различными компонентами тканей (липиды, белки и др.), являются важными медиаторами воспаления, вызывают тканевое повреждение и необратимую модификацию многих макромолекул (C. F. Nathan, 1987). К основным эффектам кислородных радикалов относятся:

1.Разрушение микроорганизмов (вирусы, бактерии, грибы, простейшие)

2.Стимуляция секреции тромбоцитов, тучных клеток, эндотелиальных клеток, клеток почечных канальцев

3.Образование хемотаксических липидов из арахидоната

4.Активация лейкоцитарной коллагеназы и желатиназы

5.Инактивация хемотаксических ЛТ, других хемотаксических пептидов, (α-1-антипротеаз, метэнкефалина, лейкоцитарных гидролаз, бактериальных токсинов.

1.15.Протеиназы и их ингибиторы

Как уже отмечалось, деструкция нормальных тканей, их замещение воспалительной и фибротической тканями ведет к нарушению функции органов и считается характерной чертой воспалительных ревматических заболеваний.

Важными медиаторами повреждения внеклеточного матрикса в процессе развития воспаления являются протеазы, которые подразделяются на 4 основных класса. Представители двух из них (аспарагиновая и цистеиновая протеиназы) проявляют активность при кислых значениях рН, а представители двух других классов (сериновые и металлопротеиназы) активны при нейтральном рН. Протеиназы вырабатываются различными типами клеток, включая нейтрофилы, моноциты, макрофаги и фибробласты. В настоящее время описано около 20 протеиназ.

Аспарагиновые протеиназы. Большая часть внутриклеточных белков переваривается в лизосомах при кислых значениях рН. Наиболее важной лизосомальной протеиназой, действующей при кислом рН, является катепсин D, принадлежащий к семейству генов ренина и пепсина. Высокая активность катепсина D присуща фагоцитирующим клеткам. В процессе воспаления наблюдается внеклеточная продукция катепсина D макрофагами и клетками соединительной ткани в форме профермента.

Цистеиновые протеиназы. Цистеиновые протеиназы (катепсин В и катепсин L) ассоциируются с воспалением и активностью остеокластов в костной ткани,

Сериновые протеазы. Сериновые протеазы наиболее активны при нейтральных значениях рН. К ним относятся многие белки коагуляционного каскада, систем фибринолиза и комплемента, а также ферменты поджелудочной железы.

Существует 2 типа активаторов плазминогена (АП): тканевый тип АП продуцируется главным образом ЭК, а урокиназный тип АП участвует в активации плазминогена (зимоген плазмина). АП секретируются макрофагами, фибробластами, синовиальными клетками, ЭК и сегментоядерными лейкоцитами.

Эластаза сегментоядерных лейкоцитов присутствует в азурофильных гранулах лейкоцитов и моноцитов в качестве предшественника, содержащего 2 добавочных аминокислоты (GluGly). Она способна разрушать протеогликан хряща, а также эластин, являющийся структурным белком артериальной стенки, легких, сустава, капсул и кожи. Кроме того, эластаза лейкоцитов разрушает фибронектин, ламинин, коллаген IV типа базальных мембран.

Катепсин G является хемотрипсиновым ферментом лейкоцитов, который структурно связан с химазой тучных клеток. Действие катепсина G на протеогликан хряща более ограничено, чем у эластазы. Он не действует на эластин и коллаген типа I, но эффективно солюбилизирует коллаген хряща и принимает участие в образовании активных продуктов компонентов комплемента. Кроме того, катепсин G является активатором металлопротеиназ.

Металлопротеиназы. Матриксные металлопротеиназы (ММП), являющиеся цинкзависимыми ферментами, играют наиболее важную роль в деградации макромолекул внеклеточного матрикса (ВКМ) соединительной ткани (M. P. Vincenti и соавт., 1994). ММП подразделяются на три основных класса. К классу I относятся интерстициальная коллагеназа (ММР-1) и нейтрофильная коллагеназа (ММР-8), основным субстратом которых является коллаген типов I, II и III. Класс II составляют желатиназа с мол. массой 72 kD

(ММР-2) и желатиназа В с мол. массой 92 kD (ММР-9), которые разрушают желатин и коллаген типа IV базальной мембраны. К классу III относится стромелизин-1 (ММР-3), стромелизин-2 (ММР-2) и стромелизин-3 и матрилизин (ММР-7), которые проявляют активность против широкого спектра субстратов, включая протеогликаны, ламинин, фибронектин и некоторые типы коллагена. Предполагается, что в развитии суставной патологии (РА и остеоартрит) наиболее существенную роль играет коллагеназа (ММР-1), стромелизин 1 (ММР- 3) (E. J. Harris, 1990). Индукторами синтеза этих ферментов являются цитокины, в том числе ИЛ-1 α/β, эпидермальный фактор роста, тромбоцитарный фактор роста и ФНО-α, а также кристаллы уратов. Показано, что уровень ферментной активности в хряще коррелирует с тяжестью поражения суставов. Дополнительным доказательством патогенетического значения этих ферментов является обнаружение гиперэкспрессии их иРНК в воспаленной ткани с помощью техники in situ гибридизации.

Существует несколько естественных ингибиторов протеолитических ферментов, к которым относится (α- 2-макроглобулин, тканевые ингибиторы металлопротеиназ (ТИМП) 1, 2,3 и др. Предполагается, что при РА и остеоартрите имеет место локальное нарушение баланса между продукцией активированных форм ММП и ТИМП. Введение ТИМП мышам с экспериментальным коллагеновым артритом приводит к уменьшению тяжести заболевания. Существует большое количество субстанций, которые увеличивают локальную продукцию ТИМП. К ним относятся транс-ретиноидные кислоты, синтетические аналоги ретиноидов (витамин А) и некоторые цитокины, в том числе ТФР-β, ИЛ-6, ИЛ-11, лейкемический ингибиторный фактор и онкостатин М. В таблице 1.11. представлены некоторые вещества, регулирующие экспрессию металлопротеиназ.

Таблица 1.11. Факторы, регулирующие экспрессию металлопротеиназ

В последние годы большое внимание уделяется изучению связи между деструктивной активностью некоторых нейтрофильных протеиназ (протеиназа-3, коллагеназа и эластаза) и образованием реактивных метаболитов кислорода. Предполагается, что перечисленные выше ферменты проявляют более выраженный деструктивный эффект в присутствии активных форм кислорода. Это связывают со способностью последних вызывать инактивацию естественных ингибиторов протеиназ (S. J. Weiss, 1994)

1.16. Вазоактивные амины, окись азота и эндотелины

Важными медиаторами воспаления являются гистамин, серотонин и аденозин. Гистамин — продукт декарбоксилирования гистидина, хранится в гранулах тучных клеток и образуется в процессе активации последних медиаторами немедленной гиперчувствительности, в первую очередь IgE. Гистамин, взаимодействуя со специфическими клеточными рецепторами, вызывает вазодилатацию, увеличение проницаемости посткапиллярных венул, бронхоспазм, увеличение секреции бронхиальной слизи.

Серотонин (5-гидрокситриптамин) хранится в плотных гранулах тромбоцитов, обладает сосудосуживающей активностью, усиливает сосудистую проницаемость. Важным свойством серотонина является способность стимулировать синтез коллагена фибробластами, что способствует фиброзообразованию.

Аденозин — пуриновый нуклеозид, образующийся после внутриклеточного расщепления АТФ (B. N. Cronstein и соавт., 1990), обладает способностью подавлять агрегацию тромбоцитов и модулировать иммунные

ивоспалительные реакции. На мембранах различных клеток экспрессируются 2 типа аденозиновых рецепторов.

Внизких концентрациях аденозин реагируют с А1 типом рецепторов нейтрофилов. Это вызывает усиление Fcзависимого фагоцитоза иммунных комплексов, образования супероксидных анионов и хемотаксиса нейтрофилов

(F. R. Rose и соавт., 1988; J. E. Salmon и соавт., 1993), то есть дает провоспалительный эффект. Напротив, в высоких концентрациях аденозин связывается преимущественно с А2 рецепторами активированных нейтрофилов, что приводит к антивоспалительным эффектам, в том числе ингибиции Fc-зависимого фагоцитоза, образованию супероксидных анионов и прилипанию нейтрофилов к сосудистому эндотелию (C. H. Jurgensen и соавт., 1990). Связывание аденозина с А2 рецепторами ингибирует экспрессию CD11b/CD18 на активированных нейтрофилах (A. Wollner и соавт., 1993). Недавно было показано, что аденозин и А2 рецепторспецифические аденозиновые аналоги подавляют синтез ФНО-α, ИЛ-6 и ИЛ-8 активированными моноцитами (M. J. Parmely и соавт., 1993; M. G. Bouma и соавт., 1994). Полагают, что стимуляция продукции аденозина является одним из механизмов противовоспалительного действия МТ (глава 6).

Большой интерес вызывает изучение роли окиси азота, впервые идентифицированной как эндотелиальный фактор релаксации. Это вещество представляет собой неорганический газообразный свободный радикал (*N=O), который образуется в различных клетках из аргинина под действием синтетазы окиси азота. Существует несколько изомеров окиси азота, основными из которых являются "констутивная" и "индуцируемая" формы. Эндотелий, макрофаги, нейтрофилы, гепатоциты, хондроциты, синовиоциты и нейрональные клетки синтезируют "индуцируемую" форму окиси азота. Установлено, что формы биологической активности окиси азота многообразны: она участвует в регуляции функции тромбоцитов, нейтротрансмиссии, проявляет токсическую активность в отношении внутриклеточных патогенов и др. Это свидетельствует об участии окиси азота в развитии иммунных и воспалительных процессах (S. Moncada и A. Higgs, 1993). Некоторые эффекты окиси азота, которые могут иметь значение при ревматических заболеваниях,

обобщены M. Stefanovic-Bacic и соавт. (1993):

1.Вазодилатация, снижение АД.

2.Повреждение тканей.

3.Подавление активности остеокластов и резорбции костной ткани.

4.Синтез ПГЕ2 хондроцитами: в низкой концентрации стимулирует; в высокой концентрации ингибирует.

5.Ингибиция синтеза тромбоксана и ЛТВ4.

6.Ингибиция синтеза ИЛ-6.

7.Ингибиция адгезии лейкоцитов к эндотелию.

Описаны как провоспалительные, так и антивоспалительные эффекты окиси азота. Например, будучи вазодилататором и усиливая кровоток, окись азота может участвовать в развитии таких признаков воспаления, как покраснение и локальная гипертермия, отек. С другой стороны, окись азота подавляет адгезию нейтрофилов к эндотелию, конкурируя с CD11/CD18 или, выступая в роли скавенджера супероксидных радикалов, ингибирует синтез ÏÃÅ2, тромбоксана, ИЛ-6 и продукцию супероксидных радикалов нейтрофилами, то есть проявляет антивоспалительную активность. Кроме того, окись азота, вероятно, обладает анальгетическим свойством. Однако на модели индуцированного стрептозоцином диабета было показано, что ингибиторы окиси азота подавляют развитие деструкции клеток поджелудочной железы. Предполагается, что окись азота дает протективный эффект при остром воспалении и стимулирует тканевое повреждение при хроническом воспалении (M. Stefanovic-Racic и соавт., 1993). О роли окиси азота в развитии артритов свидетельствуют данные о способности ингибиторов окиси азота подавлять развитие экспериментальных артритов: индуцированного клеточной мембраной стрептококка (N. McCartney-Francis и

не хватает стр. 52-55

ным на защиту организма от потенциально патогенных воздействий. Однако при определенных условиях ИК могут играть важную роль в развитии ревматических болезней (Е. Л. Насонов, 1984; K. A. Davies, 1990). Классическими проявлениями иммунокомплексного процесса, связанными с нарушением клиренса и отложением ИК в тканях, являются васкулит, нефрит и артрит, которые относятся к числу ведущих форм органной патологии при многих ревматических заболеваниях. При ревматических заболеваниях развитие иммунокомплексной патологии связывают со следующими факторами: 1) нарушение механизмов нормального клиренса иммунных комплексов из кровяного русла: а) генетически детерминированная или приобретенная патология системы комплемента, ведущая к нарушению процесса ингибиции иммунной преципитации и солюбилизации комплексов антиген—антитело, что способствует циркуляции комплексов с более выраженным воспалительным потенциалом и возможности их отложения в органах-мишенях; б) врожденное или приобретенное нарушение эритроцитарного клиренса ИК в связи с патологией CR1 рецепторов эритроцитов; в) блокада функциональной активности Fc-рецепторов мононуклеарных фагоцитирующих клеток, локализованных в печени и селезенке; 2) Гиперпродукция циркулирующих ИК с определенной структурой и зарядом, обладающих способностью связываться с заряженными биомолекулами органов-мишеней.

В целом при системных ревматических заболеваниях аутоиммунные и иммунокомплексные патологические процессы находятся в тесной взаимосвязи, которая определяется общей генетической предрасположенностью к нарушениям иммунорегуляции и ослаблению клиренса ИК и сходными механизмами развития воспаления и тканевой деструкции, опосредуемой аутоантителами и ИК.

Список литературы к главе "Иммунитет и воспаление при ревматических заболеваниях"

1.Жарова Е. А., Горбачева О. Н., Насонов Е. Л., Карпов Ю. А: Эндотелин, физиологическая активность, роль в сердечно-сосудистой патологии. Терапевт, архив, 1990, No. 8, стр. 140-144.

2.Насонов Е. Л.: Иммунные комплексы при ревматических болезнях. В книге: Иммунология заболеваний соединительной ткани. Москва. 1984, стр. 104-158. Насонов Е. Л.: Интерлейкин 1 и его роль в патологии человека. Терапевт, архив 1987;12: 112-117.

3.Саложин К. В., Насонов Е. Ë., Беленков Ю. Н.: Роль эндотелиальной клетки в иммунопатологии.

Терапевт, архив. 1992; 3: 150-157.

4.Adams D., Shaw S.: Leucocyte-endothelial interaction and regulation of leucocyte migration. Lancet 1994;

343:831-836.

5.Appleton I, Tomlinson A., Willoughby D. A.: Inducible cyclooxygenase (COX-2): a safer therapeutic target. Brit. J. Med., 1994; 33: 410-412.

6.Arai К., Lee F., Miyajima A., et al.: Cytokines: coordinators of immune and inflammatory responses. Ann. Rev. Biochem. 1990; 59: 783.

7.Arend W. P.: Interleukin-I receptor antagonist: a new member of the interleukin-I family. J. Clin. Invest. 1991;

88:1445-1451.

8.Arend W. P., Dayer J-M.: Inhibition of the production and effects of interleukin-I and tumor necrosis (actor alpha in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1995; 38: 151-160.

9.Arnett FC, Reveille JD: Genetics of systemic lupus erytheatosus. Rheumatic Dis. Clin. North. Amer. 1992; 18: 865-892.

10.Baggiolini M., Walz A., Kunkel S. L.: Neutrophil-activating peptide-l/interleukin-8: a novel cytokine that activates neutrophils. J. Clin. Invest. 1989; 84: 1045-1049.

11.Battistini В, D'Orleans-Juste P, Sirois P: Endothelin: Cir culating plasma levels and presence in other biological fluids. Lab. Invest. 1993; 68: 600-628.

12.Belch J. J. F.: Eicosanoids and rheumatology: Inflammatory and vascular aspects. Prostaglandins, Leukotriens and essential fatty acids. 1989; 36: 219-234.

13.Bendtzen К.. Svenson M., Jonsson V., et al.: Autoantibodies to cytokines: friends or toes. Immunol. Today 1990; II: 167-169.

14.Betz M., Fox B. S.: Prostaglandin E2 inhibits production of Th 1 lymphokine but not of Th2 lymphokine. J. Immunol. 1991; 146: 108-113.

15.Bodmer J. G., Marsh S. G. E., Albert E.: Nomenclature for factors of the HLA system, 1989. Immunol. Today 1990; II: 3-10.

16.Border W. A., Noble N. A.: Transforming growth factor beta in tissue fibrosis. New Engl. J. Med. 1994; 331: 1286-1292.

17.Bottazzo G. F., Borrell-Pujol R., Hanafusa Т., Feidman M.: Role of abberant HLA-DR expression and antigen presentation in induction of endocrine autoimmunity. Lancet 1983; 2: 1115-1117.

18.Camussi G., Terra C., Bagilioni C.: The role of platelet-activating factor in inflammation. Clin. Immunol. Immunopathol. 1990; 57: 331-338.

19.Carson D. A.: Genetic factors in the etiology and pathogenesis of autoimmunity. FASEB J. 1992; 6: 28002805.

20.Cronstein В., Weissman G.: The adhesion molecules of inflammation. Arthritis Rheum. 1993; 36: 147-157.

21.Dalton T. A., Bennet J. C: Autoimmune Disease and the Major Histocompatibility Complex: Therapeutic Implication. Amer. J. Med. 1992; 92: 183188.

22.Davies К. A.: Immune complexes and disease. Eur. J. Intern. Med. 1992; 3: 95-108.

23.Dayer J-M., Fenner H. Cytokines and their inhibitors in arthritis. In: Bailliere's clinical rheumatology. 1992; 6: 485-516.

24.Del Prete G., Maggi E., Romagnani S.: Human Th1 and Th2 cells: functional properties, mechanism of regulation and role in disease. Lab. Invest. 1994; 70: 299-306.

25.DeWitt D. L, Smith W. L: PGH synthase isoenzyme selectivity: the potential for safer nonsteroidal antiinflamatory drugs. Amer. J. Med., 1993: 95 (suppl. 2A): 40S-44S.

26.Dinarello C. A.: Interleukin-I and its biologically related cytokines. Adv. Immunol. 1989; 44: 153-205.

27.Dinarello С. A., Thompson R. C.: Blocking IL-I: Interleukin-I receptor antagonist in vivo and in vitro. Immunol. Today 1991; 12: 404-410.

28.Dormair К., Clark В. R., McConnell H. M.: In vitro peptide binding to the heavy chain of the class I molecule of the major histocompatibility complex molecule HLA-A2. Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1991; 88: 1335-1338.

29.Dower S. K., Sims J. M.: Molecular characterisation of cytokine receptors. Ann. Rheum. Dis. 1990; 49: 452459.

30.Duff G. W.: Cytokines and acute phase proteins in rheumatoid arthritis. Scand. J. Rheumatol. 1994; 23 (suppl. 100): 9-19.

31.Elliott Т., Towsend A., Cerundolo V.: Antigen presentation. Naturally processed peptides. Nature 1990; 348:

195-197.

32.Fernanses-Botran R.: Soluble cytokine receptor: their role in immunoregulation. FASEB J. 1991; 5: 25672574.

33.Fioremtino J. F., Ziotnik A., Mosmann T. R., et al.: IL-10 inhibits cytokine production by activated macrophages. J. Immunol. 1991; 147: 3815-3822.

34.Firestein G., Boyle D. L., Yu C., et al.: Synovial interleukin-I receptor antagonist and interleukin-I balance in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 1994: 5: 644-652.

35.Ginsberg M. H.: Role of platelets in inflammatory and rheumatic disease. Adv. Immun. Res. 1986: 2: 53-71.

36.Gold К. N., Weyand C. M., Goronzy J. J. Modulation of helper T cell function by prostaglandins. Arthritis Rheum. 1994; 37: 925-933.

37.Hamilton J. A.: Rheumatoid arthritis: opposing action og haemopoietic growth factors and slow-acting antirheumatic drugs. Lancet 1993; 342: 536-539.

38.Harlan J. M., Liy D. Y.: Adhesion: Its role in Inflammatory disease. W. H. Freeman and Co. New York, 1992.

39.Harris E. J.: Rheumatoid arthritis: pathophysiology and implications for therapy. New Engl. J. Med. 1990; 322: 1277-1289.

40.O'Garra A., Chang R., Go N., et al.: Ly-I В (B-l) cells are the main source of B-cell-derived interleukin-10. Eur. J. Immunol. 1992; 22: 711-717.

41.Hirano Т., Abira S., Taga Т., et al.: Biological and clinical aspects of interleukin-6. Immunol. Today 1990; II: 443-449.

42.lalenti A., Moncada S., DiRosa M.: Modulation of adjuvant arthritis by endogenous nitric oxide. Br. J. Pharmacol. 1993; 110: 701-706.

43.Ishida H., Muchamuel T., Sakaguchi S., et al.: Continious administration of antiinterleukin-10 antibodies delays onset of autoimmunity in NZB/WF1 mice. J. Exp. Med. 1994; 179: 305-310.

44.Katsikis P. D.. Chu C-O., Brennan F. M., et al.: Immunoregulatory role of interleukin 10 in rheumatoid arthritis. J. Exp. Med. 1994; 179: 1517-1527.

45.Kroemer G., Wick G.: The role of interleukin-2 in autoimmunity. Immunol. Today. 1989; 10: 246-251.

46.Law SKA, Reid KBV: Complement. IRL Press. Oxford. Washington DC 1988, 73p.

47.Levy Y., Brouet J-C.: Interleukin-10 prevents spontaneous death of germinal center В cells by induction of the bcl-2 protein. J. Clin. Invest. 1994; 93: 424-428.

48.Llorente L., Richaud-Patin Y., Fior R., et al.: In vitro production of interleukin-10 by non-T cells in rheumatoid arthritis, Sjogren's syndrome, and systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1994; II: 16471655.

49.Maier J. A. M., Hia T., Maciag Т.: Cyclooxigenase is an immediate-early gene induced by Interleukin-I in human endothelial cells. J. Biol. Chem. 1990; 265: 10805-10808.

50.Malech H. L., Gallin J. I.: Neutrophils in human disease. New Engl. J. Med.: 1987; 317: 687-694.

51.McCartney-Francis N., Allen J. B., Mizel D. E., et al.: Suppression of arthritis by an inhibitor of nitric oxide synthase. J. Exp. Med. 1993; 178: 749-754. Metcalf D.: Control of granulocytes and macrophages: Molecular, cellular and clinical aspects. Science 1991; 254: 529-533.

52.Miyasaka N., Hirata Y., Ando K., et al.: Increased production of endothelin-1 in patients with inflammatory arthritides. Arthritis Rheum. 1992; 35: 397-400.

53.Moisec P.: Interleukin 4. A potent anti-inflammatory agent. Rev. Rheum. 1993; 60: 87-91.

54.Moncada S., Higgs A. H.: The L-arginine-nitric oxide path way. New Engl. J. Med. 1993; 329: 2002-2012.

55.Mosmann T. R., Coffman R. L.: TH1 and TH2 cells: different patterns of lymphokine secretion lead to different functional properties. Annual Rev. Med. 1989; 7: 145-173.

56.Nathan C. F.: Secretory products of macrophages. J. Clin. Invest. 1987; 79: 319-326.

57.Novak T. J., Rothenberg E. V.: cAMP inhibits induction of interleukin 2 but not of interleukin 4 in T cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990; 172: 95-103.

58.Oppenheim J., Rossio J., Gearing A. J. H.: Clinical applications of cytokines: Role in diagnosis, pathogenesis, and therapy. Oxford Unuversity Press. 1993.

59.Parmely M. J., Zhou W-W., Edwards C. K. III, et al.: Adenosine and related carbocyclic nucleoside analogue selectively inhibit tumor necrosis factor-alpha production and protect mice against endotoxon challenge. J. Immunol. 1993; 151: 389-396.

60.Phipps R. P., Stein S. H., Roper R. L.: A new view of prostaglandin E regulation of immune response. Immunol. Today 1991; 12: 349-352 61.

61.Rubin L. A.: The soluble interleukin-2 receptor in rheumatic disease. Arthritis Rheum. 1990: 33: 1145-1148.

62.Samuelsson B., Dahlen S-E., Lingbergen J. A., et al.: Leukotrienes and lipoxins: structures, biosynthesis, and biological effects. Science 1987; 237: 1171-1176.

63.Schwartz R. S., Datta S. K.: Autoimmunity and autoimmune disease. In. Fundamental Immunol. Ed. W. E. Paul. Raven Press, New York, 1989: 819-866.

64.Sinha A. S., Lopez M. T., McDevitt H. 0.: Autoimmune disease; the failure of self tolerance. Science 1990; 248: 1380-1388.

65.Stefanovic-Racik M., Stadler J., Evans C. H.: Nitric oxide and arthritis. Arthritis Rheum. 1993; 36: 1036-1044.

66.Stefanovic-Racik M., Meyers K., Meschter C., et al.: N-monomethyl arginine, an inhibitor of mnitric oxide