N. Cronstein и соавт., 1992).

Общими эффектами ГК-терапии являются подавление активности нейтрофилов и моноцитов, способность вызывать лимфопению и депрессия клеточных иммунологических реакций. (D. T. Boumpas и соавт., 1991; C. Christiansen и S. M. Krane, 1993). При этом В-лимфоциты более устойчивы к цитопеническому воздействию ГК, чем Т-лимфоциты, среди которых СD4+Т-лимфоциты (Т-хелперы) чувствительны к ГК в большей степени, чем СD8+Т-лимфоциты (Т-супрессоры). ГК-индуцированная лимфопения обычно носит транзиторный характер и в большей степени связана с перераспределением циркулирующих лимфоцитов в костный мозг, чем с лизисом клеток. Однако имеются данные о том, что ГК могут существенно усиливать лимфолитическое действие цитотоксических препаратов. Это объясняет причины депрессии клеточного иммунитета на фоне лечения ГК. Кроме того, в недавних исследованиях были расшифрованы дополнительные механизмы ГК-индуцированной иммуносупрессии, связанные с усилением процессов апоптоза (программированная клеточная гибель) Т- и В-лимфоцитов (B. A. Garry и соавт., 1993; M. A. Nieto и соавт., 1992), подавлением Т-клеточной активации за счет прерывания проведения активационного сигнала, опосредованного ИЛ-2Р (F. Paliogianni и соавт., 1993) и В-клеточной дифференцировки (D. Emilie и соавт., 1988). В то же время у больных с общим вариабельным иммунодефицитом ГК обладают способностью подавлять супрессорную активность лимфоцитов и тем самым вызывать восстановление гуморального иммунитета.

Другая важная сторона активности ГК — модуляция экспрессии и функциональной активности Fc- и С3-рецепторов мононуклеарных фагоцитирующих клеток ретикулоэндотелиальной системы (P. G. Comber и соавт., 1989; L. Y. Pan и соавт., 1990). Примечательно, что в присутствии ИФ-у, ГК не подавляют, а усиливают экспрессию и функциональную активность Fc-рецепторов in vitro и in vivo (K. C. Petroni и соавт., 1988). Имеются данные об увеличении функциональной активности Fc-рецепторов у больных волчаночным нефритом на фоне пульс-терапии метилпреднизолоном (J. E. Salmon и соавт., 1989).

Механизмы резистентности к ГК

Резистентность к ГК наиболее часто встречается при бронхиальной астме, реже — при Других воспалительных заболеваниях. Этот тип резистентности по своей природе отличается от редкой семейной формы резистентности к ГК, которая характеризуется увеличением концентрации кортизола и АКТГ и обусловлена дефектом связывания ГК с рецептором.

Развитие резистентности к ГК при воспалительных заболеваниях невозможно объяснить только фармакокинетическими особенностями ГК, например нарушением их абсорбции или быстрой элиминацией. У стероидрезистентных больных наблюдается ослабление ответа моноцитов и Т- лимфоцитов на ГК, что свидетельствует о клеточной природе этого дефекта. У некоторых больных ревматическими заболеваниями с резистентностью к ГК наблюдается синтез антител к липокортину-1 (N. J. Goulding и соавт., 1990), однако эти антитела отсутствуют у стероидрезистентных больных с бронхиальной астмой. Кроме того, при РА наблюдается ослабление индуцированной ГК продукции липокортина-1 (E. F. Morand и соавт., 1994). Имеются данные о снижении экспрессии ГК-рецепторов на лимфоцитах больных PA (R. Schalaghecke и соавт., 1992), однако это не коррелирует с развитием резистентности к ГК (R. Schlaghecke и соавт., 1994).

У резистентных к стероидам больных описано ослабление связывания ГК рецепторов с GRE, а также нарушение способности АБ-1 ингибировать активацию GRE. Предполагают, что это частично объясняет причины селективной резистентности к противовоспалительному действию ГК при сохранности метаболической и гомеостатических эффектов препаратов. Имеются данные о связи стероидрезистентности с дефектом в t1 домене ГК-рецепторов, который принимает участие во взаимодействии с фактором транскрипции.

Клиническое применение

Несмотря на то, что ГК используются при ревматических заболеваниях очень давно, по-прежнему остается немало вопросов, касающихся наиболее адекватных доз и лекарственных форм препаратов, путей введения, длительности терапии, путей предотвращения побочных эффектов. При ревматических заболеваниях широко применяются все основные варианты ГК-терапии:

1.Локальное введение ГК (внутрисуставное и др.).

2.Местное применение ГК (мази, капли, аэрозоль).

3.Системное применение ГК:

•ежедневный прием ГК в низких дозах,

•ежедневный прием ГК в высоких дозах,

•альтернирующий режим приема ГК,

•пульс-терапия ГК,

•"мини-пульс" терапия ГК.

•сочетанное применение ГК с другими противоревматическими препаратами (в первую очередь цитотоксиками).

Основные показания к системному применению ГК и ориентировочные дозы препаратов суммированы в таблице 3.3.

Таблица 3.3. Основные показания к системному назначению ГК при ревматических заболеваниях.

— соли золота, д- пеницилламии и дp.

В то же время существует целый ряд ревматических заболеваний или синдромов, при которых системное применение ГК нецелесообразно из-за низкой эффективности или возможности развития тяжелых осложнений. К ним относятся остеоартроз, дегенеративные поражения позвоночника, фибромиалгия, остеонекроз, спондилоартропатии, инфекционные артриты, а также феномен Рейно и склеродермический фиброз.

При назначении ГК при любом ревматическом заболевании необходимо иметь в виду существование ряда общих принципов фармакотерапии этими препаратами, знание которых позволяет повысить эффективность и безопасность лечения (T. W. Behrens и J. S. Goodwin, 1989) Лечение ГК необходимо проводить только по строгим показаниям. При этом не только врач, но и больной должен быть детально информирован о всех достоинствах и недостатках ГК-терапии. В процессе лечения врач должен стремиться использовать ГК короткого действия, в оптимальной дозе и по возможности не назначать эти препараты на срок, более длительный, чем это необходимо для контролирования активности болезни. Однако при наличии явных показаний, ГК следует назначать как можно раньше, не пытаясь использовать вначале более "мягкие" методы лечения. В случае необходимости длительного применения ГК следует стремиться как можно быстрее перейти на однократный прием всей дозы в утренние часы, а затем на альтернирующий режим ГК-терапии. Подбор начальной дозы ГК,