17.Littman B. H., Drurry C. E., Stewart C. R.: Acute phase protein and plasma IL-6 in patients with rheumatoid arthritis: effect of tenidap and piroxicam in a 12-week double-blind crossover study. Arthritis Rheum., 1993; 36 (Suppl. 9): SI 12.

18.Litman B. H., Drury C. E.: In vitro reduction of RA synovial tissue metalloproteinase mRNA levels by tenidap. Arthritis Rheum. 1994; 37 (suppl.): S-420.

19.Littman B. H., Drury C. E., Bjarnason D., et al.: Steroid sparing activity of tenidap in polymialgia rheumatica. Arthritis Rheum. 1994; 37 (suppl.): S-354.

20.Loose L. D., Sipe J. D., Kirby D. S. et. al.: Reduction of acute-phase proteins with tenidap sodium, a cytokine-modulating anti-rheumatic drug. Brit. J. Rheumatol., 1993 (suppl. 3); 3: 19-25.

21.Loose L. D., Wilhelm F. E., Kraska A. R. et. al.: Double-blind, placebo-controlled dose-response study of tenidap in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1993; 36 (Suppl. 9): S166.

22.Loose L. D., Weiner E. S.. Kibry D. S. et. al.: Tenidap versus naproxen versus placebo in rheumatoid arthritis: a 2-week study in patients with knee effusion. Arthritis Rheum., 1993; 36 (Suppl. 9).

23.Martel-Pelletier J., Ounissi H., Coutier J. M., Pelletier J.-P.: Tenidap effectively reduced cytokine synthesis and expression by human rheumatoid arthritis synovium. Clin. Rheumatol., 1994; 13: 352.

24.McDonald В., Loose L., Rosenwasser L. J.: The influence of a novel arachidonate inhibitor, CP-66, 248, on the production and activity of human monocyte IL-I. Arthritis Rheum., 1988; 33 (Suppl. 4): S17.

25.McNiff P., Svensson L., Pazoles C. J., Gabel C. A.: Tenidap modulates cytoplasmatic pH and inhibits anion transport in vitro. 1. Mechanism and evidence of functional significance J. Immunol. 1994; 153: 2180-2193.

26.Menkes C.-J.: Effects of disease-modifying anti-rheumatic drugs, steroids and non-steroidal antiinflammatory drugs on acute-phase proteins in rheumatoid arthritis. Brit. J. Rheumatol., 1993. (Suppl. 3);

32:14-18.

27.Miltenburg A. M. M., Dplhain R. J. E. M., de Kuiper R. et al.: Теnidap inhibits T-cell pro-lipheration, cytokine production ant the induction of mRNA encoding TNF alpha and IFN gamma. Arthritis Rheum. 1994; 37 (suppl.): S-384.

28.Moilanen E., Alanko J., Asmawi M. Z., Vapaatalo H.: CP-66, 248, a new anti-inflammatory agent, is a potent inhibitor of leukotrien B4 and prostanoid synthesis in human polymorphonuclear leucocytes in vitro. Ecosanoids, 1988; 1: 35-39.

29.Otterness I. G., Carty T. J., Loose L. D.: Tenidap: a new drug for arthritis. In: Therapeutic approaches to inflammatory disease. Lewis A. J., Doherty N. S., Ackerman N. R. (eds), 1989; 229-241.

30.Otterness I. G., Bliven M., Downs J. T., et. al.: Inhibition of interleukin I synthesis by tenidap: a new drug for arthritis. Cytokine, 1991; 3: 277-283.

31.Otterness I. G., Pozoles P. P., Moore P. P., Pepys M. B.: C-reactive protein as an index of disease activity: comparison of tenidap, cyclophosphamide and dexamethasone in rat adjuvant arthritis. J. Rheumatol. 1991;

18:505-511.

32.Pazoles C. J., McNiff P., Laliberte R., Gabel C. A.: Tenidap acts in vitro as an antagonist of cytokineinduced function. Arthritis Rheum., 1993; 36 (Suppl. 9); S109.

33.Pelletier J.-P., McCollum R., Di Battista J., et al.: Regulation of human normal and osteoarthritic chondrocyte interleukin-1 receptor by antirheumatic drugs. Arthritis Rheum. 1993; 36: 1-11.

34.Sipe J., Barte L., Loose L.: Modification of proinflammatory cytokine production by the antirheumatic agents tenidap and naproxen. J. Immunol., 1992; 148: 480484.

35.Smith D. M., Johnson J. A., Loeser R., Turner R. A.: Evaluation of tenidap (CP-66, 248) on human neutrophilic arachidonic acid metabolism, chemotactic potential and clinical efficacy in the treatment of rheumatoid arthritis. Agents Actions, 1990; 31: 102-109.

36.Van den Berg W., Joosten L. A. B., Uelsen M.: Suppressive effect of CP-66, 248 on murine antigeninduced arthritis. Arthritis Rheum. 1989; 32: 552.

37.Van Leeuwen M. A., Van-Rijswijk M. H., Van der Heijde D. M. F. M. et. al.: The acute-phase response in relation to radiographic progression in early rheumatoid arthritis: a prospective study during the first three years of the disease. Brit. J. Rheumatol., 1993; 32 (Suppl. 3): 9-13.

38.Wylie G. A, Tenidap European Study Group.: 24-week study of tenidap versus diclofenac in rheumatoid arthritis. Rev. Esp. Reumatol. 1993; 20 (suppl 1): 142.

ГЛАВА 12 ВНУТРИВЕННЫЙ ИММУНОГЛОБУЛИН

Одним из наиболее эффективных и широко апробированных методов иммунотерапии аутоиммунных заболеваний, несомненно, является лечение высокими дозами вводимого внутривенно иммуноглобулина (IVIg), который используется в клинической практике в течение уже более 10 лет (E. M. Gelfand, 1989; J. M. Dwyer, 1993; N. Ronda и соавт., 1993; S. A. Berkman и соавт., 1990). В начале 80-х годов P. Imbach и соавт. (1981) и J. Fehr и соавт. (1982) впервые использовали введение высоких доз IVIg для лечения детей с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой.

IVIg является препаратом нормального полиспецифического Ig, полученного из пула сывороток нескольких тысяч доноров. Коммерческие препараты представляют собой интактный IgG с таким же

распределением по субклассам, как и в нормальной сыворотке, и периодом полужизни около 3 нед. В большинстве препаратов присутствуют только следовые количества IgM, IgA, Fc-зависимых агрегатов IgG и около 30% F (ab')2-F (ab')2 димеров. Поскольку IVIg получен от большого количества доноров, в препаратах содержится весь нормальный репертуар IgG, включающий антитела к экзогенным антигенам, естественные антитела и антиидиотипические антитела.

Спектр заболеваний, при которых с успехом используется IVIg, чрезвычайно широк (Kaveri S.-V. и

соавт., 1991):

Ревматические заболевания:

•СКВ

•ПМ/ДМ

•Ювенильный РА

•РА

•Синдром Фелти

•АНЦА-позитивный системный васкулит

•Болезнь Кавасаки

•АФС

Другие:

•Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура

•Аутоиммунная гемолитическая анемия

•Аутоиммунная нейтропения

•Аутоиммунная эритробластопения

•Миастения гравис

•Синдром Гийена—Барре

•Хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия

•Рассеянный склероз

•Диффузный токсический зоб

•Язвенный колит

•Болезнь Крона

Считается, что при рефракторных аутоимунных цитопениях, болезни Кавасаки и синдроме Гийена-Барре лечение IVIg является средством выбора.

Механизмы действия (таблица 12.1)

Таблица 12.1. Механизмы действия IVIg

1.обратимая блокада IgG Fc-рецепторов клеток ретикулоэндотелиальной системы, предотвращающая удаление из кровяного русла циркулирующих клеток, сенсибилизированных IgG аутоантителами (R. J. Kurlander и совет., 1984); блокада Fc-peцепторов лейкоцитов, лимфоцитов (N. Ronda и соавт., 1993);

2.Fc-зависимая обратная ингибиция синтеза аутоантител В-лимфоцитами (C. L. Anderson, 1989);

3.модуляция супрессорной и хелперной активности Т-лимфоцитов (E. L. Atsura и соавт., 1988);

4.подавление комплементзависимого повреждения тканей (M. Basta и соавт., 1989; 1991);

5.модификация распознавания антигена клетками-мишенями, связанная с присутствием в препарате растворимых CD4, CD8 и HLA молекул (R. Blasczyk и соавт., 1993);

6.подавление синтеза ФНО-а (А. Асhiron и соавт., 1994); увеличение синтеза антагонистов ИЛ-1

рецепторов (W. P. Arend и соавт., 1991);

7.V-зависимая модуляция аутоиммунного репертуара (S.-V. Kaveri и соавт., 1991), поскольку в препарате содержатся антиидиотипические антитела, взаимодействующие с F (аb')2-фрагментами аутоантител к тиреоглобулину, нейробластоме, нейтрофильным цитоплазматическим антигенам внутреннему фактору, гликопротеину IIb/IIIa тромбоцитов, ДНК, фосфолипидам; предполагается, что быстро развивающиеся клинические эффекты IVIg связаны с пассивной нейтрализацией сывороточных аутоантител антиидиотипическими антителами, содержащимися в препарате IVIg, а долгосрочная эффективность лечения определяется V-зависимой селекцией иммунного репертуара, опосредуемое активацией или ингибицией IVIg-реактивных клонов Т- и В-лимфоцитов (V. R. de Souza, 1993).

8.присутствие в препарате антител к суперантигенам некоторых микроорганизмов, способных индуцировать развитие аутоиммунных и токсических реакций (S. Takei и соавт., (1993);

9.изменение структуры и растворимости циркулирующих иммунных комплексов Ching-Yuang и соавт., 1989; R. Y. Lin и соавт., 1986);

10.подавление функциональной зависимости цитокинов, связанное с присутствием в препарате IVIg естественных антицитокиновых антител (J. A. Schiferli и соавт., 1991).