ГВ (F. Gremmel и соавт., 1988). Следует подчеркнуть, что оба пациента не реагировали на лечение высокими дозами ЦФ и у обоих были признаки почечной недостаточности. Создается впечатление, что ЦсА в ряде случаев может быть альтернативой ЦФ, который, хотя и обладает высокой клинической эффективностью при ГВ, нередко вызывает инфекционные осложнения. Необходимо обратить внимание на то, что в основе развития некоторых характерных морфологических нарушений при ГВ, в частности гранулем, лежат иммунные реакции, связанные с активацией СD4+Т-лимфоцитов и нейтрофилов, что также подтверждает патогенетическую обоснованность применения ЦсА при этой форме системных васкулитов.
Описаны случаи успешного применения ЦсА при рецидивирующем полихондрите (K. L. G. Svenson и соавт., 1984; R. Priori и соавт., 1993), синдроме Вебера—Крисчена, гангренозной пиодермии (R. K. Curley и
соавт., 1985; M. L. Magid и соавт., 1989; G. Elgart и соавт., 1991; J. R. Hughes и соавт., 1994).
Побочные эффекты
По сравнению с другими иммуносупрессивными препаратами ЦсА в целом дает меньше как непосредственных, так и отдаленных побочных эффектов, в первую очередь в отношении развития инфекционных осложнений и злокачественных новообразований (P. T. Kurki, 1992).
В то же время на фоне лечения ЦсА наблюдается развитие некоторых специфических осложнений, наиболее тяжелым из которых является поражение почек.
Поражение почек
ЦсА проявляет так называемую функциональную нефротоксичность, приводящую к увеличению концентрации креатинина и мочевины. Она связана с вазоконстрикцией афферентных артериол клубочков, ведущей к снижению почечного кровотока, четко коррелирует с дозой препарата и обычно не сопровождается явными морфологическими нарушениями. У больных аутоиммунными заболеваниями, получающих ЦсА в дозе не более 5 мг/кг/день, нарушение функции почек, как правило, обратимо. Однако иногда при гистологическом исследовании почек обнаруживается так называемая изометрическая вакуолизация проксимальных канальцев, а при длительном лечении (6-12 мес.) — интерстициальный фиброз и/или васкулопатия, затрагивающая мелкие артерии. Эти изменения также обычно частично обратимы, но в ряде случаев ведут к развитию хронической почечной недостаточности.
Артериальная гипертензия
ЦсА вызывает зависимое от дозы повышение диастолического АД в среднем на 2-3 мм рт.ст. при дозе 2.5 мг/кг/день и на 5 мм рт.ст. при дозе 5 мг/кг/день. АГ развивается у 5-15% больных, ее частота не существенно различается у больных, получавших ЦсА по 2-3 мг/кг/день и по 5 мг/кг/день. Обычно АД повышается в течение первых недель лечения ЦсА, чаще у больных, страдающих заболеваниями, которые сами предрасполагают к развитию АГ. После отмены препарата АД, как правило, быстро нормализуется. Хотя ЦсА и не рекомендуется назначать больным с длительной неконтролируемой АГ, ее развитие не является абсолютным противопоказанием к использованию ЦсА и отмене препарата, так как АД может нормализоваться на фоне гипотензивной терапии и при снижении дозы ЦсА. Препаратами выбора при лечении АГ являются антагонисты кальция, такие, как нифедипин или исрадипин, которые в отличие от дилтиазема и верапамила существенно не влияют на фармакокинетику ЦсА.
Злокачественные новообразования
При пересадке почки частота лимфопролиферативных заболеваний у больных, леченных ЦсА, составляет 0.4%, в то время как частота других типов злокачественных новообразований (например, аденокарцином) не увеличивается. Среди 3700 больных различными аутоиммунными заболеваниями, получавших ЦсА, развитие лимфом описано в 5 случаях (3 случая, вероятно, не связаны с ЦсА). Таким образом, частота лимфопролиферативных опухолей при аутоиммунных заболеваниях, леченных ЦсА, очень низкая и колеблется от 0.14 (5 случаев) до 0.05 (3 случая). Имеются данные о том, что отмена ЦсА приводит к обратному развитию опухоли.
Другие побочные реакции
К другим побочным реакциям относят гипертрихоз, гиперплазию слизистой полости рта, парестезии, тремор, желудочно-кишечные расстройства, умеренную гипербилирубинемию, анемию. Обычно они развиваются через несколько дней после начала лечения ЦсА и затем исчезают, несмотря на продолжение лечения или после отмены ЦсА.
Инфекционные осложнения развиваются очень редко. Частота инфекций у больных, длительно леченных ЦсА, не отличается от таковой в группе пациентов, получавших плацебо.
Не связанные с поражением почек побочные реакции являются причиной отмены ЦсА у 3-4% больных псориазом и с нефротическим синдромом и у 21%— PA, главным образом в связи желудочно-кишечными расстройствами.