15.11. Талидомид
Талидомид представляет собой aNфиталидоглютаримид. Препарат синтезирован в Германии в 1956 г., вначале использовался как седативный и снотворный препарат. В 1961 г. исключен из клинической практики в связи с тератогенным эффектом.
Начиная с 1965 г. талидомид вновь стали применять для лечения лепроматозной формы проказы, а затем и некоторых ревматических и аутоиммунных заболеваний, таких, как дискоидная и системная красная волчанка, PA (O. GutierreresRodriguez и соавт., 1984), болезнь Крисчена—Вебера (Eravelly и соавт., 1977),
болезнь Бехчета (T. Saylan и соавт., 1982), язвенный колит (M. R. F. Waters и соавт., 1979).
Иммунные эффекты
1.селективная ингибиция синтеза ФНО моноцитами человека, индуцированная ЛПС, но не ИЛ1b или ГМ-КСФ;
2.ингибиция синтеза антител в ответ на Тзависимые антигены и отсутствие влияние на антителообразование при стимуляции Тнезависимыми антигенами;
3.снижение соотношения Тхелпер/Тсупрессор у здоровых индивидуумов;
4.подавление хронической реакции трансплантат против хозяина у экспериментальных животных и человека;
5.стабилизация лизосомальных ферментов, снижение хемотаксиса нейтрофилов in vitro, фагоцитарной активности, образования супероксидных радикалов;
6.ингибиция ангиогенеза (R. J. D'Amato и соавт., 1994).
Клиническое применение
По данным O. GutierrezRodriguez (1984), талидомид (6.915 мг/кг/день) индуцировал развитие длительной ремиссии 4 из 7 больных РА, а у остальных 3 — вызвал клиническое улучшение. Клинический эффект ассоциировался с нормализацией СОЭ и снижением титров РФ. E. Ato и E. I. Sato (1993) использовали талидомид для лечения 23 женшин, страдающих СКВ с тяжелым поражением кожи, резистентным к антималярийным препаратам и ГК. На фоне лечения талидомидом (300 мг/день с постепенным снижением) у 90% больных отмечена полная ремиссия кожного процесса.
Побочные эффекты
Сонливость и боли в животе, которые исчезали после уменьшения дозы или отмены препарата. Основным ограничением при использовании талидомида является его тератогенность. Кроме того, описано развитие необратимой периферической невропатии, зависящей от дозы и длительности лечения.
15.12. Тепоксалин (Tepoxalin)
Тепоксалин представляет собой новый иммуносупрессивный препарат, имеющий следующую структуру: (5-4(-chlorophenyl)-N-hydroxy-(4-methoxyphenyl)pN-methyl-1 H-pyrazole-3-propanamide). Создан в R. W. Johnson Pharmaceutical Res. Inst.
Механизм действия
Препарат разрабатывался как двойной ингибитор циклооксигеназного и липоксигеназного путей арахидонового каскада (D. W. Anderson и соавт., 1990; D. C. Argentieru и соавт., 1990). В настоящее время описаны разнообразные иммунные эффекты препарата, напоминающие выявленные у ЦсА. Однако по молекулярным механизмам ингибирующего действия на Тклеточный иммунитет тепоксалин отличается от ЦсА (L. Zhou и соавт., 1994). Показано, что тепоксалин подавляет Са2+независимые пути Тклеточной активации, которые резистентны к действию ЦсА, в частности связанные с влиянием на фактор транскрипции NFAT. Имеются данные о том, что тепоксалин обладает синергизмом с субоптимальными концентрациями ЦсА в отношении подавления отторжения трансплантатов.
В настоящее время проводится многоцентровое контролируемое исследование тепоксалина при РА. Предварительные результаты свидетельствуют о несомненной эффективности тепоксалина при РА.
15.13. Линомид (Linomide)
Линомид является новым иммуномодулирующим препаратом, имеющим следующую структуру: (N- methyl-N-phenyl-1, 2-dihydro-4-hydroxy-1methyl-2-oxoquinoline-3-carxamide) (Kabi Pharmacia Therapeutics).