14.1. Моноклональные антитела
14.1.1. Антитела к CD4
Наиболее обширные исследования, включающие уже более 300 больных РА, касаются использования моноклональных антител к CD4 (F. C. Breedvald и R. R. P. De Vireis, 1992). CD4 — молекула мембранного гликопротеина с молекулярной массой 55 kD, который экспрессируется преимущественно на Т-лимфоцитах, обладающих хелперной/индукторной активностью, и в меньшей степени на моноцитах и эозинофилах. Естественным лигандом для CD4 являются молекулы класса II ГКГ, экспрессирующиеся на мембранах АПК, которые также контактируют с Т-клеточными рецепторами (ТКР). Тесный физический контакт между CD4, ТКР и CD3, опосредуемый молекулами класса II ГКС, инициирует активацию CD4+ Т-лимфоцитов, в реализации которой участвует протеинкиназа (р56), ассоциирующаяся с цитоплазматической частью молекулы CD4.
Предполагается, что связывание антител с CD4 позволяет, во-первых, предотвратить ассоциацию CD4 с TKP/CD3, что необходимо для активации Т-лимфоцитов; во-вторых, вызывает реактивацию протеинкиназы (ð56), что в свою очередь приводит к развитию рефрактерности к последующей активации клеток через TKP/CD3 комплекс; в-третьих, индуцирует апоптоз этих клеток, что может иметь значение для формирования состояния толерантности к мишеневым антигенам. (M. K. Newell и соавт., 1990; E. Chou и соавт., 1992).
В настоящее время в клинической практике используются 3 типа моноклональных антител к CD4: 1) мышиные моноклональные антитела (M-T151) (C. Reiter и соавт., 1991; G. Horneff и соавт., 1991); их основным недостатком является антигенность, потенциально приводящая к снижению эффективности и увеличению риска анафилактических реакций при повторных циклах лечения; 2) химерные антитела (сМ-Т412; Centocor, США), состоящие из антигенсвязывающего фрагмента мышиных антител к CD4, соединенного с константным участком IgG1 каппа человека; химерные антитела менее антигены, чем мышиные, и имеют большую продолжительность жизни; 3) приматизированные антитела, состоящие из вариабельного участка иммуноглобулина макаки и константного участка молекулы иммуноглобулина человека (PRIMATIZED IDECCE9.1; IDEC Pharm. Comp. и SmithKline Beecham, США).
Введение мышиных анти-CD4-антител вызывает быстрый клиренс CD4+ Т-лимфоцитов. Через 30 мин. после инфузии 90% клеток исчезают из циркуляции, но через 24 ч число клеток постепенно увеличивается, достигая 50% от исходного. После 7-дневного курса лечения низкий уровень CD4+T-лимфoцитoв сохраняется примерно в течение 2 мес. Введение химерных антител вызывает более длительную элиминацию CD4+T- лимфoцитов, чем введение мышиных антител, что, как уже отмечалось, связано с большей (в 5-6 раз) продолжительностью жизни химерных антител. Уменьшение количества CD4+T-клеток наблюдается в течение 6-18 мес. и всегда коррелирует с вводимой дозой препарата (P. Van der Lubbe и соавт., 1993). Кроме того, на фоне лечения развивается своеобразный феномен, заключающийся в исчезновении CD4-маркера с мембраны Т- лимфоцитов.
Клиническая эффективность
В большинство исследований были включены больные с тяжелым активным РА, рефракторным к базисным препаратам. Схема лечения заключалась в назначении препарата антител в дозе от 10 до 100 мг в день (общая доза 70-700 мг, курс лечения составлял 5-7 дней).
Суммарный анализ клинических результатов лечения РА свидетельствует о несомненной эффективности, не зависящей от типа применяемых антител. В целом клиническое улучшение, длящееся в среднем до 30 мес. после одного курса терапии, наблюдалось у 60-75% больных (G. Horneff и соавт., 1991; C. Reiter и соавт., 1991; D. Wendling и соавт., 1991). Наиболее существенными клиническими эффектами были уменьшение числа воспаленных суставов, снижение выраженности синовита (G. R. Burmester и F. Emmrich, 1991), уменьшение индекса Ричи, увеличение силы сжатия кисти. Описана положительная динамика некоторых внесуставных проявлений РА (язвы голени).
Van der Lubbe и соавт. (1993) использовали антитела сМ-Т412 для лечения 32 больных РА. Препарат назначали в дозе 10, 50 или 100 мг в течение 7 дней. Отмечена хорошая переносимость лечения; снижение концентрации CD4+T-ëèìôoöèòoâ не приводило к развитию признаков иммунологической недостаточности и не коррелировало с клинической эффективностью. При анализе клинических данных отмечено, что снижение более чем на 20% индекса Ричи и числа воспаленных суставов наблюдалось у 19 из 29 больных, более чем на 30% — у 7 пациентов. У 9 больных снижение активности сохранялось более 4 мес.
E.H. S. Choy и соавт. (1994) применили сМ-Т412 у 20 больных с рефрактерным РА. Вначале пациенты в течение 5 дней получали 50 мг антител, а затем в одной группе больных препарат в этой дозе вводили еженедельно (5 нед.), а в другой — ежедневно. Примерно одинаковый клинический эффект был зарегистрирован
вобеих группах. В другом исследовании этих же авторов было установлено, что эффективная доза антител составляет не менее 50 мг в день в течение 5 дней. Снижение уровня CD4+ Т-клеток в синовиальной жидкости наблюдается только при длительном (не менее 5 дней) введении антител (E. H. S. Choy и соавт., 1992).
W.Moreland и соавт. (1993) изучали эффективность ñÌ-Ò412 (10-700мг) в рамках 1 фазы испытаний у 25 больных с рефракторным РА. У 43% пациентов через 5 нед. лечения наблюдалось 50% улучшение суставного