ГЛАВА 7 АНТИМАЛЯРИЙНЫЕ (АМИНОХИНОЛИНОВЫЕ) ПРЕПАРАТЫ

Вещества с антималярийными свойствами, впервые полученные из коры произрастающего в Перу хинного дерева, применяются в медицине в течение многих лет. Их активные компоненты, хинин и цинхонин, были изолированы Pelletier и Caventau в 1820 г. В 1894 г. английский врач J. P. Payne впервые выявил благоприятный клинический эффект хинина при красной волчанке у 18-летнего юноши и связал его со способностью хинина влиять на "сосудистые нарушения".

В ревматологии наиболее часто используют 2 синтетических 4-аминохинолиновых аналога: хлорохин дифосфат (делагил) и гидроксихлорохин сульфат (плаквенил; Sanofi Winthrop Pharm.). Эти вещества имеют сходную структуру и отличаются заменой этиловой группы в боковой цепи молекулы хлорохина на гидроксиэтиловую группу в молекуле гидроксихлорохина. Полагают, что оба препарата обладают примерно одинаковой клинической эффективностью, однако, по данным токсикологических исследований, хлорохин примерно в 2-3 раза токсичнее, чем гидроксихлорохин (E. W. McChesney, 1983).

Фармакологические свойства

После перорального приема оба вещества очень быстро абсорбируются в ЖКТ; большая их часть экскретируется с мочой в неизмененном виде, меньшая часть (примерно 1/3) подвергается метаболизму с образованием продуктов деградации боковых цепей аминоэтильных групп. Период полужизни хлорохина колеблется от 3.5 до 12 дней, стабильный уровень в плазме достигается после 2-5 нед. постоянного приема препарата в терапевтической дозе. Концентрация препаратов в ткани выше, чем в плазме.

Механизм действия

Механизмы, определяющие терапевтическую эффективность аминохинолиновых препаратов, остаются неясными. Лишь в последние годы была проведена серия исследований, результаты которых свидетельствуют о том, что антималярийные препараты дают более широкий спектр терапевтических эффектов, чем считалось до сих пор, а также имеют своеобразные молекулярные механизмы фармакологической активности (R. I. Fox, 1993), которые отличаются от механизмов действия других противоревматических препаратов. Анализ имеющихся в настоящее время фактов свидетельствует о том, что аминохинолиновые препараты в терапевтических дозах могут давать клинически значимые противовоспалительный, иммуномодулирующий, фотопротективный, антиоксидантный, антимикробный, антипролиферативный, антиагрегантный, гиполипидемический, гипогликемический и анальгетический эффекты. Кроме того, недавно было обнаружено, что аминохинолиновые производные, по крайней мере in vitro, обладают способностью восстанавливать чувствительность опухолевых клеток к цитотоксическим химиотерапевтическим препаратам (J. Zamora и W. Beck, 1986).

R. I. Fox и H.-O. Kang (1993) высказали предположение о том, что аминохинолиновые производные, являясь слабыми основаниями при нейтральном рН, могут диффундировать к кислым вакуолям цитоплазмы макрофагов, где протонируются и вызывают повышение рН цитоплазмы. Это в свою очередь приводит к нарушению процесса расщепления и презентации аутоантигенов макрофагами СD4+Т-лимфоцитам (глава 2). Кроме того антималярийные препараты в терапевтических концентрациях проявляют многообразные эффекты в отношении клеточных иммунных реакций и синтеза цитокинов (таблица 7.1), обладают способностью стабилизировать мембраны лизосом, подавлять хемотаксис лейкоцитов, образование супероксидных радикалов (N. P. Hurst и соавт., 1986; Y. Miyachi и соавт., 1986) и снижать синтез фибронектина и фибриногена.

Таблица 7.1. Иммунные эффекты антималярийных препаратов

1.Подавление процессинга и презентации антигенов (R. I. Fox и H-I Kang, 1993)

2.Ингибиция пролиферативного ответа лимфоцитов при стимуляции митогенами, активности ЕК-

клеток (C. M. Ausiello и соавт., 1986; G. S. Panayi и соавт., 1973; S. Salmeron и P. E. Lipsky, 1983)

3.Подавление синтеза ИЛ-1, ФНО (S. Picot, 1985) макрофагами и ИЛ-1 индуцированного синтеза ПГЕ2 синовиоцитами (D. G. Baker и соавт., 1984)

4.Нарушение экспрессии ИЛ-2 Рецепторов (A. Ferrante и соавт., 1986)

5.Ингибиция индуцированного ИЛ-1 разрушения хряща (K. D. Rainsford, 1985)

6.Посттранскрипциоиная блокада синтеза ИЛ-1-а моноцитами и ИЛ-6 моноцитами и Т-клетками, стимулированными ËÏÑ, при отсутствии влияния на синтез ИЛ-2, ИЛ-4 и ИФ-y (К. Sperber и соавт., 1993)

7.Подавление синтеза ИФ-у активированными Т-лимфоцитами (R. B. M. Landewe и соавт., 1992)

8.Снижение уровня ИЛ-б, CD8, рИЛ-2Р в сыворотках больных СКВ (D, J. Wallace и соавт., 1993)

Антиагрегационное действие

Имеются данные о способности антималярийных препаратов подавлять агрегацию и адгезию тромбоцитов, не влияя на время свертывания крови. Лечение этими препаратами снижает частоту