рамках 1/11 фаз клинических испытаний также свидетельствуют об эффективности DAB398 ИЛ-2 при PA (K. L. Sewel и соавт., 1994) и о возможности комбинированной терапии DAB398 ИЛ-2 в сочетании с МТ (J. M. Kremer и соавт., 1994).
14.2.3. Растворимые ИЛ-2Р (ANAKIRA; Synergen, США)
Проведено 7-недельное двойное слепое контролируемое исследование рекомбинантного препарата ANAKIRA (20, 70 или 200 мг 7, 3 или 1 раз в неделю, а затем по 1 разу в неделю), в которое вошло 175 больных PA (G. Gampion и соавт., 1994). В целом отмечены эффективность препарата и удовлетворительная переносимость, причем ежедневное применение препарата было более эффективно, чем еженедельное. 25 больных выбыли из исследования: 13 — из-за побочных явлений, 12 — из-за отсутствия эффекта. Наиболее частой побочной реакцией было поражение кожи, которое послужило причиной отмены препарата у 8 больных.
14.2.4. Антагонист ИЛ-1P (Synergen, США: Immunex Res., США)
Проведено двойное слепое контролируемое исследование рекомбинантной формы естественного антагониста ИЛ-1 рецептора у 175 больных PA (M. E. Lebsack и соавт., 1993). Лечение было прервано из-за неэффективности лишь в 6% случаев. Побочные реакции также отмечены лишь у 6% больных: у 3 пациентов
— инфекция мягких тканей, у 1 — боли в грудной клетке, у 1 — простатит, у 1 — мочевая инфекция. Установлена оптимальная доза препарата: 20-200 мг 7 раз в неделю).
Drevlon и соавт. (1993) провели двойное слепое контролируемое испытание внутрисуставного введения препарата у 16 больных РА в дозе 25, 100, 250или 500 мг. Зарегистрировано достоверное уменьшение окружности коленного сустава при введении дозы 250 мг, признанной оптимальной. Побочные эффекты в виде контактного дерматита развились только у 2 больных.
14.3.Вакцинация пептидом ТКР Vb 17 (Immune Response Corporation, США)
L.W. Moreland и соавт. (1994) провели изучение переносимости, эффективной дозы и биологического действия пептида, имеющего 17 общих аминокислот с Т-клеточным рецептором Vbl7, которым иммунизировали 15 больных РА. Схема лечения: 4 дозы пептида (10, 30, 100 или 300 мкг) в неполном адъюванте Фрейнда, затем через 4 нед. бустерное введение пептида. Определенный клинический эффект достигнут у всех больных через 48 нед. при отсутствии побочных реакций. Через 6 нед. у половины больных отмечено появление Т-клеточной пролиферации при стимуляции пептидом. Кроме того, у пациентов, получивших высокую дозу препарата, снизилось количество ИЛ-2Р+Vb17 Т-лимфоцитов.
14.4.Препараты ИФ
Механизм действия:
1.подавление синтеза эйкозаноидов макрофагами (J. Browning, 1987);
2.подавление синтез ИЛ-1 активированными моноцитами/макрофагами (F. M. Rowe и соавт., 1987; S. Ruschen и соавт., 1989);
3.подавление ИЛ-4-зависимой пролиферации В-лимфоцитов;
4.индукция синтеза ингибитора С 1;
5.активация и дифференцировка Т-супрессоров и естественных супрессорных клеток (T. Noma и M. E. Dorf, 1985);
6.ингибиция синтеза коллагена, поздней пролиферации фибробластов;
7.ингибиция миграции макрофагов/моноцитов;
8.десентизация С5а рецепторов.
У больных РА наблюдается очень низкая концентрация ИФ-у в синовиальной жидкости (G. S. Firestein и соавт., 1990). Предполагают, что дефект синтеза ИФ-y является одним из факторов неконтролируемой гиперпродукции ИЛ-1 при РА. По данным S. M. Wahl и соавт. (1991), ИФ-у подавляет развитие артрита, индуцированного мембраной стрептококка.
РА
Эффективность ИФ-у при РА вначале была продемонстрирована в краткосрочных открытых испытаниях в рамках фазы II, в которое вошло 922 больных (E. M. Lemmel и соавт., 1987), а затем и в нескольких двойных слепых контролируемых испытаниях (III фаза) (Е. М. Lemmel и соавт., 1988; G. W. Cannon и соавт., 1989; Е. М. Veys и соавт., 1988; K. P. Machold и соавт., 1992), а также длительных проспективных (12-24 мес.)
исследованиях (R. Sprekeler и соавт., 1990; G. W. Cannon и соавт., 1990).
M. Lemmel и соавт. (1988) провели 28-дневное испытание ИФ-у в дозе 50 мг (20 дней), затем по 50 мг через день у 40 больных РА в сравнении с 39 больными, получавшими плацебо; отмечен статистически достоверный клинический эффект у больных, леченных ИФ-у. G. M. Cannon и соавт., (1989) представили результаты лечения 105 больных, среди которых 54 — получали ИФ-у (по 100 мг 5 дней в неделю); группу плацебо составил 51 пациент. Различия в эффективности лечения между основной и контрольной группами в пользу основной были достоверными только по результатам Стенфордского опросника состояния здоровья; к концу испытания СОЭ существенно увеличилась в обеих группах. Е. М. Veys и соавт. (1988) сравнили эффективность ИФ-y и плацебо у 26 больных РА, разделенных на группы по 13 человек. Продолжительность лечения составила 24 нед., а доза ИФ-у — 100 мг в день в течение 5 дней, а затем 2 раза в неделю. Отмечено достоверное уменьшение суставного счета в группе, получавшей ИФ-у. E. M. Lemmel и соавт. (1992) обобщили результаты многоцентрового двойного слепого контролируемого исследования, в которое вошли 107 больных РА, леченных ИФ-у, и 116 больных, получавших плацебо. Продолжительность лечения составила 3 мес., а схема лечения заключалась во введении 50 мг рекомбинантного ИФ-у (2õ10 7 IU/ìã) подкожно 7 раз в неделю (3 нед.), 3 раза в неделю (4 нед.) и 2 раза в неделю (5 нед.). Отмечено статистически значимое улучшение всех клинических параметров и возможность снижения дозы ГК у больных РА, получавших ИФ-у, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. За исключением умеренного повышения температуры тела и гриппоподобных симптомов, различий между основной и контрольной группами по частоте побочных эффектов не отмечено. Однако в длительном проспективном наблюдении за больными (2- 5 лет), закончившими 12-недельное контролируемое испытание (G. M. Cannon и соавт., 1990, 1991), отмечено прогрессирующее снижение эффективности лечения ИФ-у. Эти результаты указывают на необходимость продолжения исследований, направленных в первую очередь на отработку оптимальных терапевтических схем лечения ИФ-у больных PA (E. M. Veys и соавт., 1992) и возможностей комбинации ИФ-у с другими базисными противоревматическими препаратами.
Имеются данные об определенном терапевтическом эффекте ИФ-y У БОльных ЮХА (Pernice и соавт., 1989). Положительные результаты были зарегистрированы у 7 из 9 детей, получавших препарат в дозе 0.5 мкг/кг ежедневно в течение 3 нед., а затем 3 раза в неделю в течение 3 нед.
ССД
В открытом неконтролируемом исследовании ИФ-у у 10 больных ССД в течение 6 мес. (A. Kahan и соавт., 1989) препарат вводили 1 раз в день внутримышечно вначале в дозе 10 мкг с постепенным увеличением до 100 мкг/день. Через 6 мес. зарегистрированы достоверная положительная динамика кожных и мышечноскелетных проявлений, некоторое улучшение состояния почек при отсутствии уменьшения выраженности феномена Рейно и улучшения функционального состояния легких. Проведена 1/11 фазы испытания ИФН-у при ССД, длившегося 18 нед. В исследование было включено 19 больных с быстропрогрессирующей ССД. 14 больных получали препарат по крайней мере 16 нед. (B. Freundlich и соавт., 1992). ИФ-у вводили внутримышечно 3 раза в неделю: 11 больных получили 0.1 мг/м2, 8 — 0.5мг/м2 На фоне лечения отмечена достоверная положительная динамика кожного синдрома. Однако у 3 — развился почечный криз, у 1 — инфаркт миокарда. Частыми побочными эффектами были гриппоподобные симптомы (лихорадка, озноб, головные боли, слабость, миалгии), которые развивались в течение 1-2 ч после введения препарата и длились 1- 3 ч. Лечение было прервано у 5 больных, у 1 — из-за очень тяжелых гриппоподобных симптомов, у 1 — из-за инфаркта миокарда, у 3 — из-за почечного криза.
Таким образом, вопрос об эффективности ИФ-у при ССД остается открытым.
Shiozawa и соавт. (1993) провели 12-недельное двойное слепое контролируемое исследование ИФ-а в низких дозах (5х10 5 IU 2 раза в неделю) при РА и отметили статистически достоверную положительную динамику суставного синдрома, снижение уровня СРБ и количества тромбоцитов. Однако в исследованиях других авторов было показано, что лечение высокими дозами ИФ-а, напротив, может приводить к обострению
PA (Verrazzi и соавт., 1994).
С. Ferri и соавт. (1993) провели контролируемое перекрестное исследование эффективности ИФ-а у 26 больных смешанной криоглобулинемией, большинство из которых были позитивны по вирусу гепатита С. Схема лечения заключалась в назначении ИФ-а в дозе 2õ10 6 ME ежедневно в течение месяца, затем через день в течение 5 мес. На фоне лечения у 20 больных зарегистрировано достоверное уменьшение выраженности пурпуры, снижение концентрации трансаминаз и криоглобулинов и исчезновение вируса гепатита С у 2. После прекращения лечения наблюдалось развитие обострения. По данным P. Cohen и соавт. (1994), обобщивших результаты многоцентрового исследования, положительный клинический эффект достигнут у 57% больных. Однако после прекращения лечения у подавляющего большинства пациентов очень быстро развивалось обострение. Отмечена высокая частота и тяжесть побочных эффектов. По мнению авторов, эти данные свидетельствуют о необходимости разработки альтернативных методов лечения смешанной криоглобулинемии. В то же время R. Misiani и соавт. (1994) обнаружили благоприятной действие ÈÔ-à 2а у 26 больных смешанной криоглобулинемией, которое проявлялось в исчезновении признаков кожного васкулита, маркеров гепатита С, уменьшении концентрации криоглобулинов и титров РФ.