anticardiolipin antibodies. Jap. J. Artif. Organs. 1989; 18: 7-10.

51.Wallace D. J.: Plasmapheresis in lupus. Lupus. 1993; 2: 141-143.

52.Wallace D. J. : Plasmapheresis for lupus nephritis. N. Engl. J. Med., 1992: 327: 1029.

53.Wiesenhutter C. W.: Treatment of severe refractory rheumatoid arthritis patients with offline extracorporeal protein A immunoadsorbtion columns. Arthritis Rheum., 1994; 37: 4P (R5).

54.Wei N., Klippel J. H., Huston D. P. et al.: Randomised trial of plasma exchange in mild systemic lupus erythematosus. Lancet 1985: 1: 17-22.

55.Wilfert H., Honigsmann H., Steiner G. et al.: Treatment of psoriatic arthritis by extracorporeal photochemotherapy. Br. J. Dermatol., 1990; 122: 225-232.

56.Vaughan J. H., Fox R. I., Abresch R. J. et al.: Thoracic duct drainage in rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Immunol. 1984; 58: 645-653

57.Vovels В., Cassin M., Boufal M. et al.: Extracorporeal photochemotherapy induced production of tumor necrosis factor and IL-6 adherent peripheral blood mononuclera cells. J. In vest. Dermatol. 1991; 86: 14891495.

58.Yunus M. B.: Investigational therapy in rheumatoid arthritis: a critical review. Semin. Arthritis Rheum., 1988; 17: 163-184.

ГЛАВА 14 МЕТОДЫ ИММУНОТЕРАПИИ

Несмотря на существование многообразных подходов к лечению РА, это заболевание по-прежнему остается неблагоприятным в отношении как ранней инвалидизации, так и отдаленного прогноза (T. Pincus, 1994). По данным проспективных исследований выживаемость у некоторых больных РА приближается к таковой при инсулинзависимом сахарном диабете, трехсосудистом поражении коронарных артерий и лимфогранулематозе (J. P. Vandenbroucke и соавт., 1984; T. Pincus и L. F. Calahan, 1990). Средняя продолжительность жизни больных РА уменьшается на 7 лет у мужчин и на 3 года у женщин. Поэтому неудивительно, что многочисленные методы иммунотерапии, разрабатывающиеся в первую очередь для нужд трансплантологии и онкологии, проходят клиническую апробацию именно при РА.

Современные представления о патогенезе РА основываются на нескольких взаимодополняющих концепциях, учитывающих участие CD4+ Т-лимфоцитов (G. S. Panayi и соавт., 1992), моноцитов/макрофагов, синтезирующих цитокины, обладающие провоспалительной активностью (F. M. Brennan и соавт., 1992; W. P. Arend и J.-M. Dayer, 1994), роль автономных неиммунных механизмов, определяющих опухолеподобный рост синовиальной ткани, приводящий к деструкции хряща (N. Zvaifler и G. S. Firestein, 1994; W. J. Koopmam и S. Gay, 1993).

О важной роли CD4+T лимфоцитов свидетельствуют следующие факты: 1) необычно высокая аккумуляция активированных (экспрессирующих антигены класса II ГКГ) СD4+Т-клеток в синовиальном инфильтрате на самых ранних стадиях РА; 2) увеличение чувствительности к РА у носителей некоторых аллелей Bl-локуса класса II ГКГ (HLA-DRB1*0401, *0404, *0405, *0408, *0101, *0402, *1001), которые экспрессируют общую аминокислотную последовательность, локализованную в области молекулы ГКГ, связывающей антигенный пептид; 3) клиническое улучшение у больных РА, инфицированных ВИЧ или леченных с помощью методов, вызывающих элиминацию Т-клеток (дренаж грудного лимфатического протока, общее рентгеновское облучение, ЦсА и др.); 4) участие Т-клеток в развитии экспериментальных артритов, напоминающих РА: коллагенового, адъювантного, артрита у MRL/lpr мышей.

Другой аспект патогенеза РА связан с расшифровкой роли моноцитов/макрофагов. Установлено, что в синовиальной жидкости и тканях суставов при РА содержится избыточное количество цитокинов, главным образом макрофагального происхождения (ИЛ-1, ФНО-a, ГМ-КСФ, ИЛ-6), при минимальном содержании Т- клеточных цитокинов, таких, как ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4 и ИФ-у. Первым обнаруженным в синовиальной мембране цитокином, индуцирующим развитие воспаления и разрушение хряща, был ИЛ-1, который благодаря именно этому эффекту сначала был назван "катаболин". Вскоре было показано, что наряду с ИЛ-1 ФНО-а также обладает способностью стимулировать хондроциты и вызывать деградацию хрящевой ткани. В серии экспериментальных исследований было установлено, что ИЛ-1 и ФНО при введении в сустав экспериментальным животным проявляют синергическую активность, индуцируют развитие транзиторного синовита с лейкоцитарной инфильтрацией суставной ткани. При этом одной из причин лейкоцитарной инфильтрации синовиума является способность этих цитокинов усиливать экспрессию молекул адгезии (IСАМ-1, ELAM-1 и V-CAM) на мембранах эндотелиальных клеток сосудов синовиальной оболочки и их лейкоцитарных лигандов (глава 1), индуцировать синтез хемотаксических факторов (ИЛ-8 и моноцитарный активирующий фактор). Кроме того, эти цитокины стимулируют продукцию фактора роста фибробластов и медиаторов воспаления ПГЕ2. С помощью разнообразных методических подходов, включающих использование соответствующих ДНК-зондов, позволяющих оценивать экспрессию иРНК цитокинов, биологических и иммунохимических методов, было показано, что ИЛ-1-b и ÔÍÎ-a активно синтезируются клетками синовии. При этом основным источником цитокинов в синовиальной мембране являются клетки моноцитарно-макрофагального ряда. Примечательно, что ФНО вырабатывается "палисадными" клетками,

обнаруживаемыми в избыточном количестве на стыке между паннусом и суставным хрящом, то есть в той зоне, с которой начинается деструкция сустава. В экспериментальных исследованиях было показано, что у трансгенных мышей, которым был инокулирован ген ФНО-а человека, в возрасте 4 нед. развивается артрит, напоминающий ревматоидный, который может быть предотвращен введением моноклональных антител к ФНО-а (J. Keffler и соавт., 1991). Кроме того, моноклональные антитела к ФНО подавляют развитие экспериментального коллагенового артрита (R. Williams и соавт., 1991). ÈË-1-b и ФНО-а являются мощными индукторами синтеза ИЛ-6, концентрация которого тесно коррелирует с клиническими и лабораторными параметрами активности воспалительного процесса при РА. Кроме того, ИЛ-6 наряду с ÈË-1-b принимает участие в развитии остеопороза, характерного для РА. Способность ИЛ-6 регулировать дифференцировку В- клеток в плазматические клетки также может иметь патогенетическое значение, так как может вызывать синтез РФ и гипергаммаглобулинемию. Обнаружена тесная корреляция между увеличением концентрации ОФБ в плазме и скоростью прогрессирования суставной деструкции. Другой цитокин, ГМ-КСФ, наряду с ИФ-у и ФНО-а принимает участие в процессах клеточной активации и вызывает гиперэкспрессию молекул класса II ГКГ на мембранах различных клеток. Эти, а также некоторые другие эффекты ГМ-КСФ (дегрануляция нейтрофилов, стимуляция ангиогенеза) свидетельствуют о его важной роли в патогенезе PA (J. A. Hamilton, 1993). Сведения, касающиеся возможной роли провоспалительных цитокинов в развитии РА, суммированы в таблице 14.1.

Таблица 14.1. Патогенные эффекты провоспалительных цитокинов при РА

Наконец, в последние годы получены многочисленные экспериментальные факты, свидетельствующие о важной роли неиммунных механизмов в прогрессировании патологического процесса при РА. Так, например, при изучении артрита у MRL/lpr мышей отмечено, что гиперплазия синовиальных выстилающих клеток, ассоциирующаяся с деструкцией сустава, наблюдается в отсутствие инфильтрации Т-клетками, В-клетками или плазматическими клетками. Синовиоциты у больных РА обладают свойствами трансформированных клеток, а в синовиальной жидкости и тканях обнаружено увеличение уровня тромбоцитарного фактора роста и фактора роста фибробластов. Примечательно, что некоторые цитокины обладают способностью вызывать длительно сохраняющиеся фенотипические изменения клеток. Например, индуцированный ФНО-а синтез ПГЕ2 фибробластами устойчиво персистирует в течение более чем 20 нед. в отсутствие повторной стимуляции ФНО- а, а другой цитокин — ИФ-а вызывает очень длительное подавление синтеза коллагена фибробластами. Совсем недавно W. J. Koopman (1994) сформулировал концепцию, согласно которой Т-зависимый иммунный ответ, в котором участвуют активированные неизвестным этиологическим агентом СD4+Т-лимфоциты и моноциты/макрофаги, играет ведущую роль на ранних стадиях РА, в то время как на поздней стадии болезни начинают преобладать автономные, независимые от Т-клеток патологические процессы, вероятно, связанные с нарушением взаимодействия синовиальных клеток и компонентов внеклеточного матрикса.

Таким образом, при РА и, вероятно, других аутоиммунных ревматических заболеваниях иммунотерапевтические методы лечения должны быть в первую очередь направлены на раннее селективное подавление активации Т-лимфоцитов и макрофагов, ЭК и снижение синтеза или инактивацию провоспалительных цитокинов (см. также главу 1). Частично эти задачи решаются с помощью НПВС, ГК. и базисных противоревматических препаратов, механизмы действия которых рассмотрены в предыдущих главах монографии. Однако ни одно из существующих в настоящее время лекарственных средств или их комбинаций не позволяет эффективно подавить прогрессирование иммунопатологического процесса при воспалительных ревматических заболеваниях. Все это вместе взятое и послужило основанием для разработки новых подходов к иммунотерапии этих болезней.

Конкретные подходы к иммунотерапии связаны с использованием моноклональных антител к широкому спектру мембранных антигенов мононуклеарных клеток и эндотелия, антител к цитокинам, естественных лигандов цитокиновых рецепторов и растворимых антагонистов цитокинов или химических веществ, обладающих иммуномодулирующей активностью. Предполагается, что введение антител может не только вызывать элиминацию соответствующих клеток-мишеней, но и вести к изменению их функциональной активности (H. Waldman, 1989). Практически все рассмотренные ниже методы прошли экспериментальную проверку на лабораторных моделях аутоиммунной патологии (коллагеновый типа II артрит, волчаночноподобное заболевание у NZB/NZW и MRL мышей и др.) (C. Auffray и соавт. 1991; Steinmann, 1990; D. Wofsy и N. L. Cameron, 1990), а также 1 или II фазу клинических испытаний.