кроветворения и является зависимым от дозы феноменом. Общая частота цитопении может достигать 30%. При развитии цитопении препарат отменяют и лечение в последующем можно возобновить меньшими дозами. Наиболее частым инфекционным осложнением является герпетическая инфекция, развитие которой не всегда коррелируют с выраженностью нейтропении. Сообщается о больном РА, у которого на фоне лечения AÇ отмечено развитие ускоренного нодулеза (P. Langevitz и соавт., 1991). Ранее это своеобразное осложнение было описано только у больных, леченных МТ (глава 6).

Потенциально наиболее тяжелым осложнением лечения AÇ является развитие злокачественных новообразований, хотя относительный риск возникновения опухолей у больных РА, леченных AÇ, невысок и составляет 1.3, за исключением лимфомы, для которой этот показатель достигает 10 (A. J. Silman и соавт., 1988).

Имеются данные о существовании генетически детерминированной предрасположенности к развитию токсических реакций на фоне лечения AÇ (L. Lennard и соавт., 1989).

Противопоказанием к применению AÇ является беременность, наличие злокачественных новобразований, относительным противопоказанием — поражение печени.

8.3. Цитозин-арабинозид

Цитозин-арабинозид (цитарабин) оказывает мощное иммунодепрессивное действие, затрагивающее как Т-, так и В-клеточный иммунный ответ (R. O. Gordon и соавт., 1969; M. M. Beyer и соавт., 1975; D. E. Griswold и

соавт., 1972; M. S. Mitchell и соавт., 1969). Кроме того, препарат быстро метаболизируется и в небольших дозах обладает умеренной токсичностью в отношении печени, почек, мочевого пузыря и легких (P. J. Burke и соавт., 1969). Показано, что цитарабин эффективно купирует экспериментальный артрит (E. M. Glenn и соавт., 1968). Эти данные, а также клиническое наблюдение развития суставной ремиссии у больного, страдающего РА и получавшего цитарабин по поводу острого миелолейкоза (R. Roubenoff и соавт., 1987), создали предпосылки для его применения в ревматологии, в первую очередь у больных, резистентных к стандартной терапии.

G. E. Bayllis и соавт. (1992) использовали цитарабин для лечения 9 больных РА. 6 пациентам препарат назначали в дозе 2 мг/кг внутривенно, 3 больным — подкожно; продолжительность лечения составила 5 дней. Клинический эффект зарегистрирован у 5 больных. Побочные эффекты в виде тошноты, купирующейся при уменьшении дозы, и транзиторной лейкопении отмечены также у 5 больных.

R. Yung и соавт. (1994) сообщили о применении цитозин-арабинозида (2мг/кг/день подкожно в течение 5 дней по одному курсу в мес.) у 2 больных СКВ, основным клиническим проявлением которой было тяжелое поражение кожи, не поддающееся лечению преднизолоном, антималярийными и цитотоксическими препаратами. В обоих случаях отмечена положительная динамика кожного синдрома в первые 2 нед. лечения при отсутствии побочных эффектов.

Список литературы к главе "Цитотоксические препараты"

1.Akesson A., Scheja А., Lundin A., Wollheim F. A.: Improved pulmonary function in systemic sclerosis after treatment with cyclophosphamide. Arthritis Rheum. 1994; 37: 729-735.

2.Austin H. A., Klippel J. H., Balow J. E., et al.: Therapy of lupus nephritis. Controlled trial of prednisolon and cytotoxic drugs. New Engl. J. Med. 1989; 313: 614-619.

3.Baylliss G. E., Royer G. R., Juozevicius J. L., et al. Cytarabine therapy for rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Rheumatol., 1992; 10: 420-421.

4.Bhalla R., Ajmani H. S., Kim W. W., et al.: Systemic lupus erythematosus and Hodgkin's lymphoma. J. Rheumatol. 1993; 20: 1316-1320.

5.Bombardieri S., Hughes G. R. V., Nerri R., Del Bravo P., Del Bono I. Cyclophosphamide in severe polymiositis. Lancet 1989; 1: 1138-1139.

6.Boumpas D. T., Baretz S., Klippek J. H., Balow J. E.: Intermitent cyclophasphamide for the treatment of autoimmune thrombocytopenia in systemic lupus erythematosus. Ann. Int. Med. 1990; 112: 674-677.

7.Boumpas D. T., Yamada H., Patronas N. J., et al.: Pulse cyclophosphamide for severe neu-ropsychiatric lupus. Q. J. Med. 1991; 296: 975-984.

8.Boumpas T. D., Austin H. A., Vaughn E. M., et al.: Controlled trial of pulse methylpred-nisolone versus two regimens of pulse cyclophosphamide in severe lupus nephritis. New Engl. J. Med. 1992; 296: 975-984.

9.Boumpas D. T., Austin H. A., Vaughan E. M., et al.: Risk for sustained amenorrhea in patients with systemic lupus erythematosus received intermittent pulse cyclophosphamide therapy. Ann. Int. Med. 1993; 119: 366-369.

10.Calin A. A.: A placebo controlled cross-over study of azathioprine in Reiter's syndrome. Ann. Rheum. Dis. 1986; 45: 653-655.

11.Cannon G. W., Ward J. R.: Cytotoxic drugs and sulfasalazine. In: Arthritis and allied conditions. A textbook of rheumatology. Ed. D. J. McCarty. Lea/Febiger. 1989: 563-592.

12.Chow C. C., Ki E. K. M., MacMoune L. A. I. F.: Allergic granulomatosis and angiltis (Churg-Strauss syndrome): response to "pulse" intravenous cyclophosphamide. Ann. Rheum. Dis. 1989; 48: 605-674.

13.Clements P. J., Davis J. Cytotoxic drugs: their application to the rheumatic disease. Semin. Arthritis

Rheum. 1986; 4: 231-254.

14.Cronin M. E., Miller F. W., Hics J. E., et al: The failure of intravenous cyclophosphamide therapy in refractery idiopathic inflammatory myopathy. J. Rheumatol. 1989; 16: 1225-1228.

15.Cupps T. R.: Cyclophosphamide: to pulse or not to pulse?. Amer. J. Med. 1990; 89: 399-402.

16.DeVita S., Neil R., Bombardieri S.: Cyclophosphamide pulses in the treatment of rheumatic disease: an update. Clin. Exp. Rheumatol. 1991; 9: 179-193.

17.DeVries C. R., Freiha E. S.: Hemorrhagic cystitis: a review. J. Urol., 1990; 143: 1.

18.Eiser A. R., Shanies H. M.: Treatment of lupus interstitial lung disease with intravenous cyclophosphamide. Arthritis Rheum., 1994; 37: 428-431.

19.Fauci A. S., Haynes B. F., Katz P., Wolff S. M.: Wegener's granulomatosis: prospective clinical trial and therapeutic experience with 85 patients for 21 years. Ann. Int. Med. 1983; 98: 76-85.

20.Fauci A. S., Young K. R.: Immunoregulatory agents. In. Textbook of Rheumatology. Wd. W. N. Kelly, E. D. Harris, S. Ruddy, C. B. Sledge. W. B. Saunders Coimpany. Philadelphia, London, Toronto, Montreal, Sydney, Tokyo. 1993: 797821.

21.Herkens A. H., Westedt M. L., Breedveld F. C.: Prednisone plus azathyoprine treatment in rheumatoid arthritis complicated by vasculitis. Arch. Int. Med. 1991; 151: 2249-2254.

22.Hoffman G. S., Leavitt R. Y., Fleischer T. A., et al.: Treatment of Wegener's granulomatosis with intermittent high-dose Intravenous cyclophosphamide. Am. J. Med. 1990: 89: 403-410.

23.Houssiau F. A., D'Cruz D. P., Haga H.-J., Hughes G. R. V.: Short course of weekly low-dose intravenous pulse cyclophosphamide in the treatment of lupus nephritis: a preliminary study. Lupus 1991; 1: 31-36.

24.Glenn E. M. Inhibition of adjuvant-induced polyartritis with cytarabin. Proc., Soc., Exp. Biol. Med., 1968; 70: 860-865.

25.Guillevin L., Jarrousse B., Lok C., et al.: Longterm follow-up after treatment of polyarthritis nodosa and Churg-Strauss angiitis with comparison of steroids, plasma exchange and cyclophosphamide to steroids and plasma exchange: a prospective ran-domizes trial of 71 patients. J. Rheumatol. 1991; 18: 567-574.

26.Kono D., Klasnman D., Gilbert R. C.: Successful IV pulse cuclophosphamide in refractory PM in 3 patients with SLE. J. Rheumatol. 1990; 17: 982-983.

27.Lennard L., Van Loon J. A., Welnshilboum R. M.: Pharmacogenetics of acute azathyoprine toxicity: relationship to thiopurine methyltransferase genetic polymorphism. Clin. Pharm. Ther. 1989; 46: 146-154.

28.Liang T. J.: Gastrointestinal vasculitis and pneumatosisintestinalis due to systemic lupusa erythematosus: successful treatment with pulse intravenous cyclophasphamide. Amer. J. Med. ; 8-5: 555-558.

29.McCune W. J., Fox F. D.: Intravenous cyclophosphamide therapy of severe SLE. Rheum. Dis. Clin. Nort. Amer. 1989; 15: 455477.

30.McCune W. J., Friedman A. W.: Immunosupressive drug therapy for rheumatic disease. Curr. Opin. Rheumatol. 1992; 4: 321.

31.McKendry R. J. R. Purine analogs. In: Second line agents in the treatment in rheumatic diseases. Eds. Dixon J., Furst D. E. New York: Marcel Dekker, 1991.

32.Pryor B., Bologna S., Ernst C., et al.: Risk of malignancy in cyclophosmamide-treated SLE patients. Arthritis Rheum. 1993; 36 (suppl.): S91.

33.Roach B. A., Hutchinson G. J. Treatment of refractory systemic lupus erythematosus-asso-ciated thrombocytopenia with intermittent low-dose intravenous cyclophosphamide. Arthritis Rheum., 1993; 36: 682-684.

34.Roubernoff R., Jones R. J., Karp J. E. . Stevens M. B.: Remission of rheumatoid arthritis with the succesful treatment of acute myelogenous leukemia with cytosine arabi-noside. Arthritis Rheum., 1987; 30: 11871190.

35.Schulman S. J., Lo D.: Cyclophosphamide treatment induces shift production of a Th1-type cytokine pattern in an in vitro transgenic model of autoimmune disease. Arthritis Rheum., 1994; 37 (Suppl.): S165.

36.Scott D. G. L., Bacon P. A.: Intravenous cyclophosphamide plus methylprednosolone in the treatment of systemic rheumatoid vasculitis, Amer. J. Med. 1984; 76: 377-384.

37.Silman A. J., Petrie J., Hazleman B., Evans S. J.: Lymphoprolipherative cancer and other malignancy in patients with rheumatoid arthritis treated with azathioprine: twenty year follow up study. Ann. Rheum. Dis.: 1988; 47: 988-992.

38.Silver R. M., Warrick J. H., Kinsella M. B., et al.: Cyclophosphamide and low-dose pred-nisolone therapy in patients with systemic sclerosis (scleroderma) with intestinal lung disease. J. Rheumatol. 1993; 20: 838844.

39.Steinberg A. D., Steinberg S.: Long-term preservation of renal function in patients with lupus nephritis receiving treatment that include cyclophosphamide versus those treated with prednisolone alone. Arthritis Rheum. 1991; 34: 945.

40.Steinberg A. D.: Chlorambucil in the treatment of patients with immune-mediated rheumatic disease. Arthritis Rheum., 1993; 36: 325-328.

41.Synoway P. A., Callen J. P.: Chlorambucile. An effective corticosteroid sparing agent for patients with recalcitrant dermatomyositis. Arthritis Rheum. 1993; 36: 319-324.

42.Yazici H., Pazali H., Barnes C., et al.: A controlled trial of azathyoprine in Beheet's disease. New Engl. J.