1.8. Клеточные молекулы адгезии

Селектины — гликопротеины, экспрессирующиеся на лейкоцитах, тромбоцитах и ЭК, обладают N- терминальным лектиноподобным доменом, за которым следует последовательность, напоминающая эпидермальный фактор роста, и короткий повтор, напоминающий последовательность в белках, регулирующих активацию комплемента. Описано 3 типа селектинов, принимающих участие в связывании лейкоцитов с ЭК в зоне воспаления: 1). L-селектин (лейкоцитарная молекула адгезии) экспрессируется на лейкоцитах, рассматривается как основной "homing" рецептор для миграции лейкоцитов, которая очень быстро освобождается с клеточной поверхности после активации Т-лимфоцитов и нейтрофилов; 2). Р-селектин (гранулярный мембранный белок 140) хранится в α-гранулах тромбоцитов и секреторных гранулах (тельца Weibel-Palade) ЭК, индуцируется гистамином и тромбином и имеет важное значение в связывании нейтрофилов

имоноцитов с ЭК; 3). Е-селектин (эндотелиальная лейкоцитарная молекула адгезии 1; ELAM-1) экспрессируется на клеточной поверхности ЭК под влиянием ИЛ-1 (α/β, ФНО-α и ИФ-γ и играет важную роль в инициации связывания лейкоцитов и ЭК в зоне воспаления. Гиперэкспрессия Е-селектина обнаружена на ЭК синовиальной ткани при РА (A. E. Koch и соавт., 1991), а также в кровяных сосудах кожи при ССД и СКВ (H. M. Belmont и соавт., 1994).

Интегрины — семейство родственных молекул адгезии, опосредующих связывание клеток с матриксом и межклеточные взаимодействия. Они обнаруживаются на лимфоцитах, моноцитах, тромбоцитах, эпителиальных

иЭК. По структуре интегрины являются гетеродимерами, состоящими из α- и β-субъединиц. В зависимости от структуры β-цепи интегрины подразделяются на 3 субкласса, каждый из которых имеет общую β-цепь, нековалентно связанную с α-цепью. Описано 3 подсемейства интегринов (β1, β2, β3). β1-интегрины (CD29 или

VLA белки), имеют общую β1-öåïü (мол. масса 130 KD), ассоциирующуюся с одной из 6 возможных α-цепей (мол. масса 150-200 kD). β1-интегрины и β3-интегрины выполняют функцию рецепторов для фибронектина, ламинина, витронектина, GPII/IIIa антигена тромбоцитов, участвуют в адгезии фактора Виллебранда. β2- интегрины (CDIIa, b, с / CD18) обнаруживаются на мембране лейкоцитов, участвуют в адгезии лейкоцитов к эндотелию, их миграции, связываются с компонентами комплемента или факторами свертывания. Они состоят из 3 различных альфа-цепей (CD11a, b, c) и общей β-2 субъединицы (CD18). Большинство интегринов связываются с общей аминокислотной последовательностью аргинин-глицин-аспарагин, присутствующей в составе различных белковых молекул.

Суперсемейство молекул адгезии, относящихся к генам иммуноглобулинов, экспрессируется на ЭК и,

являясь лигандами для лейкоцитарных интегринов, играет важную роль в процессах взаимодействия ЭК и лейкоцитов. К ним относятся межклеточная молекула адгезии 1 (ICAM-1; CD54), межклеточная молекула адгезии 2, тромбоцитарно-эндотелиальная молекула адгезии 1 (РЕСАМ-1; CD31), сосудистая молекула адгезии 1 (VCAM-1), а также молекулы ГКГ классов I и II. Экспрессия VCAM-1 и ICAM-1 индуцируется ИЛ-1 α/β, ФНО-α и ИФ-γ.

При СКВ и РА наблюдается гиперэкспрессия CD11b/CD18 на мембране лейкоцитов, что, как полагают, отражает внутрисосудистую активацию нейтрофилов провоспалительными стимулами (например, С5а). Увеличение экспрессии CD11b/CD18 коррелирует с активностью СКВ. Имеются данные о гиперэкспрессии ICAM-1 и VCAM-1 на микрососудах синовии у больных РА, но не остеоартритом.

1.9. Взаимодействие ЭК и лейкоцитов

Взаимодействие лейкоцитов и эндотелия лежит в основе физиологической рециркуляции и направленной трансмиграции лейкоцитов в лимфоидные ткани и участки воспаления; рассматривается как комплексный динамический процесс, регулирующийся каскадом молекулярных реакций, напоминающих реакции, составляющие основу активации системы комплемента или системы свертывания крови. Для перехода из кровяного русла в ткани лейкоциты должны в начале прилипнуть к сосудистому эндотелию. Прилипание и трансэндотелиальная миграция имеет место преимущественно в специализированных участках сосудистого русла, а именно в посткапиллярных венулах нелимфоидных тканей и высокоэндотелиальных венулах лимфатических узлов. ЭК очень быстро реагируют на некоторые вещества (гистамин, тромбин), однако только воздействие цитокинов вызывает выраженное изменение функциональных свойств ЭК, проявляющееся гиперэкспрессией генов и синтезом белка. Этот процесс нарастает постепенно (в течение нескольких часов), но сохраняется длительное время. Индуцированное провоспалительными цитокинами функциональное перепрограммирование сосудистого эндотелия приводит к изменению его функции в направлении, способствующем формированию протромботического и провоспалительного состояния, которое получило название "активация ЭК".

В отсутствие воспаления спонтанная адгезия лейкоцитов к эндотелию и их миграция через эндотелиальный барьер ограничены. Однако при активации ЭК развивается каскадный процесс взаимодействия ЭК и лейкоцитов, который условно подразделяется на несколько этапов (таблица 1.5.).

Таблица 1.5. Молекулы, принимающие участие в процессе взаимодействия между лейкоцитами и эндотелием (по D. H. Adams и S. Shaw, 1994)