и соавт., 1994). Больные были рандомизированы на несколько групп в зависимости от доз антител (0.1, 1.0 и 10 мг/кг антител) или плацебо. Положительный клинический эффект проявлялся в течение первой недели после введения препарата, нарастал при увеличении дозы и длился 8 нед.
O. Williams и соавт. (1994) показали, что сочетанное введение антител к ФНО-а и антител к CD4 вызывает существенно более выраженное подавление экспериментального коллагенового артрита, чем введение только антител к ФНО-а. Эти результаты могут иметь очень важное значение для разработки подходов к комбинированной терапии РА.
14.1.5. Антитела к CD54 (IСАМ-1 (BIRRR1. Boehringer Ingelheim, Германия)
Проведена I/II фаза испытаний моноклональных мышиных антител к ICAM-1 (A. Kavanaugh и соавт., 1994) у 32 больных РА. Препарат ввводили внутривенно в течение 5 или 1-2 дней. В группе 5-дневного режима к 8-му дню улучшение наблюдалось у 13 из 24 больных. У 3 пациентов эффект сохранялся до 90-го дня. Побочные явления наблюдались у большинства больных, но были умеренными и включали лихорадку, головные боли, тошноту. Недавно появились сообщения об определенной эффективности терапии у 7 из 10 больных ранним РА (давность заболевания меньше 1.5 года). Интересно, что у 3 больных клиническое улучшение сохранялось длительное время (5-8 мес.) после завершения лечения, а у 1 пациента удалось добиться развития длительной ремиссии (более 5 мес.) (A. Kavanaugh и соавт., 1994). В целом в группе больных с ранним РА степень клинического улучшения была выше, чем у больных с поздним, рефракторным к предшествующей терапии PA (A. Kavanaugh и соавт., 1994).
14.2. Цитокиновые рецепторы и антагонисты цитокиновых рецепторов
14.2.1. Рецептор ФНО (ФНО: Fс) (Immunex, США)
Препарат представляет собой рекомбинантный ФНОрецептор человека, состоящий из 2 идентичных цепей мономера р80 ФНО, соединенный Fc-фрагментом IgG1 человека. Благодаря этому препарат имеет очень высокую авидность к ФНО-а.
W. Moreland и соавт. (1994) недавно представили результаты 1 фазы клинического испытания ФНО: Fс у 16 больных с активным РА, которые ранее не отвечали ни на один базисный противоревматический препарат. ФНО: Fс назначали вначале по 4, 8, 16 или 32 мг/м2 два раза в неделю в течение 4 нед. В целом по группе зарегистрировано достоверное улучшение большинства клинических показателей, а побочные реакции практически отсутствовали, за исключением небольшой сыпи в месте инъекции препарата.
14.2.2. DAB486 ИЛ-2 (Seragen, США)
DAB486 ИЛ-2 — молекула, полученная генноинженерным путем, состоящая из полипептидного фрагмента ( молекулярная масса 68 kD) ИЛ-2 и АДФ-рибозилтрансферазы дифтерийного токсина (D. P. Williams и соавт., 1987). Последний, связываясь с фактором элонгации 2, подавляет синтез белка. Эта гибридная молекула интернализуется в клетки, экспрессирующие высокоаффинные ИЛ-2Р и не реагирует с клетками, экспрессирующими низкоаффинные ÈË-2Ð (р55) и ÈË-2Ð с промежуточной аффинностью (р75).
Основным свойством DАВ486ИЛ-2 является цитотоксическая активность по отношению к клеткам, экспрессирующим высокоаффинные ÈË-2Ð. Поскольку последние экспрессируются на Т-и В-лимфоцитах, моноцитах и некоторых опухолевых клетках только после их активации, DАВ486ИЛ-2 селективно разрушает только активированные клетки иммунной системы. Предполагается, что элиминация только ИЛ-2Р-позитивных активированных клеток приводит к селективной иммуносупрессии, поскольку не затрагивает "покоящиеся" лимфоциты, клетки "памяти" и неактивированные лимфоциты.
L. Sewel и соавт. (1993) провели I/II фазы клинического испытания DAB486 ИЛ-2 (препарат вводили внутривенно в дозах 0.1, 0.07 или 0.04 мг/кг в день в течение 7 дней 19 больным РА, рефракторным к МТ). 13 больным проведен дополнительный курс лечения. Клинический эффект был зарегистрирован у 9 из 19 пациентов, получавших высокие/средние дозы DAB486HA-2.
Побочные эффекты включали повышение уровня печеночных ферментов (55%), тошноту и рвоту (30%), аллергические реакции и тромбоцитопению (5%). У всех больных была обнаружена продукция антител к препарату, которые, однако, не ослабляли его цитотоксической активности.
Недавно разработана улучшенная версия препарата — DAB389 ИЛ-2, который представляет собой более короткий пептидный фрагмент ИЛ-2, состоящий из 97 аминокислот. Установлено, что этот препарат обладает в 10 раз более выраженной цитотоксической активностью и аффинностью к ÈË-2Ð, имеет более широкий терапевтический индекс, чем DAB486 ИЛ-2. В экспериментальных исследованиях продемонстрирована более высокая активность DAB389-ИЛ-2 на модели коллагенового артрита. Данные клинических исследований в