длительности терапии и темпов снижения дозы следует проводить не эмпирически, а ориентируясь на стандартизованные клинико-лабораторные параметры активности заболевания, В процессе лечения необходимо помнить о том, что супрессия оси гипоталамус—гипофиз—надпочечник сохраняется у больных, получавших ГК даже в небольшой дозе (10 мг/сут в течение 3 недель и более), длительное время (до 1 года) после отмены препарата. При развитии тяжелых интеркуррентных заболеваний или необходимости хирургических вмешательств, эти больные должны получать заместительную терапию ГК.
Побочные эффекты
Лечение ГК обязательно приводит к развитию тех или иных нежелательных реакций. По неясным причинам у одних больных они развиваются быстрее, чем у других. В целом частота побочных эффектов нарастает при увеличении дозы и длительности приема ГК. Иногда выраженность побочных эффектов зависит от состояния органов, на функцию которых оказывают влияние ГК. Например, больные с постменопаузальным остеопорозом более чувствительны к развитию ГК-индуцированного остеопороза. Частота и выраженность побочных реакций увеличиваются при гипоальбуминемии.
Побочные эффекты ГК-терапии непосредственно связаны со спектром фармакологической активности этих препаратов и включают в первую очередь разнообразные клинические проявления, характерные для синдрома Кушинга, супрессии оси гипоталамус—гипофиз—надпочечник, подавления нормальных воспалительных и иммунологических реакций и отрицательного азотистого баланса. При этом ГК-индуцированный ятрогенный синдром Кушинга по спектру клинических проявлений отличается от спонтанного синдрома Кушинга (L. Axelrode, 1993). В частности, при спонтанном синдроме Кушинга практически не встречаются такие характерные клинические проявления ятрогенного синдрома, как доброкачественное повышение внутричерепного давления, глаукома, задняя субкапсульная катаракта, панкреатит и аваскулярный некроз, которые развиваются на фоне длительного приема больших доз ГК. В то же время артериальная гипертензия, образование угрей, нарушение менструального цикла, гирсуитизм и вирилизм, импотенция у мужчин, стрии и пурпура чаще наблюдаются при спонтанном синдроме Кушинга, а увеличение массы тела, психические нарушения, отеки и ухудшение заживления ран в одинаковой степени характерны для обеих форм синдрома. Различия связывают с тем, что при ятрогенном синдроме Кушинга наблюдается подавление синтеза АКТГ, а при спонтанном синдроме в результате гиперплазии надпочечников происходит активация синтеза этого гормона. Поэтому при ятрогенном синдроме не увеличивается секреция андрогенов и минералокортикоидов. Описаны следующие побочные эффекты ГК-терапии (по T. W. Behrens и J. S. Goodwin, 1989):
1.Очень частые:
•отрицательный кальциевый баланс, ведущий к остеопорозу
•усиление аппетита
•тучность
•ухудшение заживления раны
•увеличение чувствительности к инфекциям
•подавление оси гипоталамус—гипофиз—надпочечник
•задержка роста у детей
2.Частые:
•миопатия
•аваскулярный некроз
•артериальная гипертензия
•истончение, ломкость кожи, стрии, пурпура
•отеки, связанные с задержкой натрия и жидкости
•гиперлипидемия
•психические расстройства
•сахарный диабет
•задняя субкапсульная катаракта
3.Редкие:
•глаукома
•повышение внутричерепного давления
•"скрытая" перфорация кишечника
•пептическая язва (как правило, желудка)
•гипокалиемический алкалоз
•гиперосмолярная некетоновая кома
•панкреатит
•гирсуитизм
•панникулит
•вторичная аменорея
•импотенция
•эпидуральный липоматоз
•аллергия к синтетическим стероидам
Поражение ЦНС
У многих больных, даже получающих низкие дозы ГК, могут развиться повышенная раздражительность и бессонница. Очень тяжелым осложнением является "стероидный психоз" (M. Kaufmann и соавт., 1982) — психиатрический синдром, как правило, развивающийся при назначении высоких доз ГК (более 30 мг/день) (P. Kershner и R. Whang-Cheng, 1989). При невозможности быстро отменить ГК для его купирования приходится применять психотропные препараты (галоперидол и др.) или соли лития, которые оказывают определенное профилактическое действие.
Поражение глаз
Лечение высокими дозами ГК может приводить к следующим офтальмологическим побочным эффектам: задней субкапсульной катаракте, увеличению внутриглазного давления, глаукоме и нарушению заживления ран роговицы (B. Girand, 1990). Задняя субкапсульная катаракта, обычно двусторонняя, является одним из частых побочных эффектов ГК-терапии. Полагают, что развитие катаракты в большей степени связано с кумулятивной дозой ГК. Низкие дозы могут вызывать катаракту не ранее чем через 2 года беспрерывного приема ГК (H. W. Shalka и Prchal, 1980). Чаще это осложнение развивается у детей, реже — у взрослых, страдающих РА.
Поражение ЖКТ
Данные о связи между приемом ГК и язвенным поражением ЖКТ противоречивы. Доказано, что у больных, получающих высокие дозы ГК, увеличивается риск развития пептических язв, желудочнокишечного кровотечения и панкреатита. С другой стороны, имеются данные о том, что прием низких доз ГК (менее 20 мг/день) не ассоциируется с развитием острых язв ЖКТ. Частота язв желудка составляет 2% в группе больных, получавших ГК, и 1% в контроле (J. Messer и соавт., 1983). Предполагается, что ГК ухудшают заживление предсуществующих язвенных поражений желудка и предрасполагают к развитию желудочных геморрагий. Таким образом, вероятность желудочно-кишечных осложнений на фоне приема ГК невелика и связана с общей дозой и длительностью терапии (Н. О. Conn, T. Poynard, 1985). Относительную редкость тяжелых гастропатий на фоне лечения ГК связывают с особенностями фармакологической активности этих веществ, блокирующих активность ЦОГ-2, а не ЦОГ-1 (глава 2).
Гематологические нарушения
Лечение ГК приводит к развитию лимфопении и эозинофилии. В течение первых нескольких дней лечения высокими дозами ГК наблюдается выраженное увеличение концентрации лейкоцитов. Хотя на фоне более длительного приема ГК уровень лейкоцитов постепенно возвращается к норме, в ряде случаев он остается повышенным, несмотря на снижение дозы ГК. Обычно общее количество лейкоцитов у больных, находящихся на ГК-терапии, составляет 15000-20000 мм3, изредка наблюдаются умеренный палочкоядерный сдвиг и токсическая зернистость.
Синдром отмены ГК и мышвчно-скелетные нарушения
Мышечно-скелетные нарушения ("стероидный псевдоревматизм") часто являются признаком синдрома отмены ГК, развивающегося при очень быстром прекращении ГК-терапии, Основные клинические проявления синдрома отмены — артралгии, миалгии, потеря аппетита, тошнота, рвота, "загруженность", лихорадка, шелушение кожи, постуральная гипотензия, депрессия (R. B. Dixon и соавт., 1980; L. Kahl и T. A. Jr Medsger, 1986). Перечисленные симптомы обычно сохраняются в течение нескольких часов или дней и быстро купируются при назначении адекватной дозы ГК. Иногда синдром отмены развивается у больных, получающих альтернирующее лечение ГК, по характеру симптомов он может напоминать клинические проявления основного заболевания. В большинстве случаев синдром отмены наблюдается у больных, принимавших преднизолон в дозе, превышающей 10 мг/день, в течение года и более (R. B. Dixon и соавт., 1980).
Стероидная миопатия — синдром, основным признаком которого является проксимальная мышечная слабость (A. Askari и соавт., 1976; A. K. Affini и соавт., 1976). Обычно стероидная миопатия проявляется мышечной слабостью в нижних конечностях, но может прогрессировать, захватывая верхние конечности и дистальную мускулатуру. При морфологическом исследовании мышц выявляются атрофия мышечных волокон типа 2, а при лабораторном исследовании — только увеличение экскреции
креатинина. Наиболее часто стероидная миопатия развивается у больных, получающих фторированные производные ГК (триамсинолон, дексаметазон) (D. N. Golding и T. B. Begg, 1960). В отличие от идиопатических воспалительных миопатий при лабораторном исследовании у больных стероидной миопатией не обнаруживается увеличения уровня мышечных ферментов (креатинфосфокиназы и альдолазы). Интересно, что, по данным одного исследования, выраженность стероидной миопатий при СКВ коррелирует с концентрацией сывороточной лактатдегидрогеназы (Y. Kanayama и соавт., 1981). При уменьшении дозы ГК мышечная сила восстановливается в течение 2-4 мес. Полагают, что стероидная миопатия иногда может наблюдаться и у больных, получающих ГК в низких дозах.
Остеопороз, как правило, развивается у больных, принимающих ГК в высоких дозах и в течение длительного времени, реже — при лечении низкими дозами ГК (R. G. G. Russel и S. M. Krane, 1993). Однако, по данным B. P. Lukert и L. G. Raisz (1990), низкие дозы ГК (7.5 мг преднизолона в день) также увеличивают потерю кальция и риск переломов трабекулярных костей. Полагают, что все больные, получающие
ГК более 1 года, должны принимать кальций и другие препараты, обладающие потенциальной антиостеопоретической активностью (эстрогены, бифосфонаты, кальцитонин и др.)
Поражение кожи
Длительное лечение ГК (как в высоких, так и в низких дозах) приводит к развитию разнообразных кожных нарушений, которые рассматриваются как один из наиболее частых побочных эффектов. Самые характерные — легкость травматизации кожи, ухудшение заживления раневой поверхности, образование грубых рубцов, появление стероидных угрей на лице и туловище, стрий. Последние нередко сохраняются после прекращения лечения и могут быть очень распространенными. Развитие кожных нарушений на фоне лечения ГК связано со способностью препаратов подавлять синтез коллагена фибробластами кожи (J. Uitton и соавт., 1972). Кожные побочные эффекты наиболее часто встречаются у пожилых женщин, принимающих фторированные ГК (S. Capewell и соавт., 1990).
Локализованная липогипертрофия
Одним из проявлений локализованной липогипертрофии является "лунообразное" лицо. Если она развивается в области средостения, то может приводить к неправильной трактовке рентгенограмм легких. Эпидуральная липогипертрофия может изредка вызывать компрессию спинного мозга и ее наличие должно быть заподозрено у всех больных с миелопатией, возникшей на фоне лечения ГК.
Наиболее частые и тяжелые проявления липогипертрофии наблюдаются при локализации этого процесса в костном мозге и эпифизах костей, что приводит к повышению внутримедуллярного давления и развитию асептического (аваскулярного) некроза костной ткани или остеонекроза (D. S. Hungerford и соавт., 1989). К другим причинам остеонекроза относят подавление активности остеокластов, периартериальный или перивенозный отек, гиперкоагуляцию, жировую эмболизацию и др. (R. M. Zizic и соавт., 1985). Остеонекроз может развиваться в любых костях, но наиболее часто — в головках бедренной и плечевой кости. Обычно аваскулярный некроз наблюдается у больных, длительно получающих высокие дозы ГК (E. S. Weiner и соавт., 1989; R. M. Zizic и соавт., 1985; P. N. Sambrook и
соавт., 1984), и иногда ассоциируется со стероидным диабетом. По данным R. M. Zizic и соавт. (1985), при СКВ аваскулярный некроз развивается только у больных, получавших преднизолон в дозе, превышающей 20 мг/день, но не связан с длительностью приема ГК. Однако при оценке связи между аваскулярным некрозом и лечением ГК необходимо иметь в виду, что это осложнение может иметь место в отсутствие ГК-терапии и являться осложнением основного заболевания.
Метаболические и эндокринные эффекты
Теоретически лечение преднизолоном или другими синтетическими ГК не должно сопровождаться выраженными минералокортикоидными и андрогенными эффектами. Предполагается, что во многих случаях развитие импотенции, нарушений менструального цикла в большей степени связано с основным заболеванием, а не с ГК-терапией.
Длительное лечение ГК может индуцировать атеросклеротическое поражение сосудов, что связывают со способностью ГК вызывать нарушение липидного обмена (K. Kalbak и соавт., 1972). У больных РА, получавших ГК (средняя доза 17 мг/день) более 3 лет, отмечено снижение уровня липопротеидов высокой плотности (D. B. Jeffers и соавт., 1980). Однако, по данным других авторов, нарушение концентрации липидов при РА не связано со стероидной терапией. В исследовании K. L. G. Svenson и соавт. (1987) показано, что длительное лечение ГК в низких дозах не приводит к существенному изменению уровня липидов при исключении других факторов риска дислипопротеидемии.
Длительное лечение ГК может сопровождаться повышением АД. Однако при учете исходного уровня АД и возраста больных длительная терапия ГК в низких дозах ГК (менее 10 мг преднизолона в