биоактивность ИЛ-6, не влияя на ФНО-а (R. Segal и соавт., 1990). Длительное лечение низкими дозами МТ приводит к снижению синтеза ИЛ-1 периферическими мононуклеарными клетками (D. M. Chang и соавт., 1992), концентрации ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-8 в сыворотках больных PA (J. M. Kremer и соавт., 1993) и концентрации ИЛ-1-b в синовиальной жидкости (R. Thomas и соавт., 1993). P. Barrera и соавт. (1993) при изучении в динамике уровня растворимых рецепторов для ФНО (р55 и р75), ИЛ-2 рецепторов (ИЛ-2Р) и ИЛ-6 в сыворотках больных РА обнаружили, что МТ в отличие от A3 существенно снижает уровень ÈË2Ð, рФНОр55 и ИЛ-6, не влияя на концентрацию ФНО-a и ð75 ФНО-Р. Интересно, что МТ увеличивает синтез ИЛ-2 как in vitro, так и in vivo (S. L. Aaron, 1989; J. M. Kremer, 1994). Этот эффект МТ связывают с его способностью подавлять синтез полиаминов, гиперпродукция которых вызывает дефицит синтеза ИЛ-2 при РА (E. Flescher и соавт., 1989). Усиление синтеза ИЛ-2 на фоне лечения МТ было зарегистрирована и у крыс с экспериментальным артритом, индуцированным мембраной стрептококка

(S. C. Ridge и соавт., 1986).

Установлено также, что не только длительный, но и однократный прием МТ вызывает снижение уровня острофазовых белков (R. Segal и соавт., 1989), ингибирует хемотаксис нейтрофилов (J. W. O'Callaghan и соавт., 1988), образование ЛТВ4 (R. I. Sperling и соавт., 1990; J. L. Leroux и соавт., 1992) и

синтез ИЛ-1-b мононуклеарными клетками периферической крови больных PA (P. Barrera и соавт., 1994). Другой точкой приложения МТ является продукция протеолитических ферментов. Обнаружено, что на фоне лечения МТ достоверно снижается уровень экспрессии гена коллагеназы в биоптатах

синовиальной оболочки, в то время как экспрессия генов тканевого ингибитора металлопротеиназа и стромелизина не меняется (G. S. Firestein и соавт., 1994). МТ также не оказывал влияния на уровень иРНК коллагеназы и тканевого ингибитора металлопротеиназ после стимуляции ИЛ-1. Предполагается, что поскольку именно стромелизин играет основную роль в разрушении протеогликана хряща, эти результаты в определенной степени позволяют объяснить причины прогрессирования сужения межсуставных щелей у больных, леченных МТ, несмотря на достоверное уменьшение числа новых костных эрозий. В то же время, по данным T. Murul и соавт. (1993), МТ в терапевтических концентрациях зависимым от дозы образом подавляет высвобождение коллагеназы и стромелизина из хондроцитов.

Клиническое применение

В настоящее время МТ рассматривается как один из эффективных препаратов, используемых не только в ревматологии, но и в лечении широкого круга заболеваний внутренних органов:

Ревматические заболевания:

•РА

•синдром Фелти

•псориатический артрит

•синдром Рейтера

•ювенильный артрит

•болезнь Стилла у взрослых

•ПМ/ДМ

•ССД

•системные васкулиты (граиулематоз Вегенера, болезнь Такаясу, гигантоклеточныйартериит, гангренозная пиодермия, синдром Когана)

•СКВ

•множественный ретикулогистиоцитоз

Другие:

•склерозирующий холангит

•первичный билиарный цирроз

•воспалительные заболевания кишечника

•псориаз

•саркоидоз

•бронхиальная астма

Тактика лечения и клиническое применение:

При ревматических заболеваниях МТ назначают 1 раз в неделю (перорально или парентерально), поскольку более частый прием препарата, как правило, ассоциируется с развитием острых и хронических токсических реакций. В связи с возможной непереносимостью одномо-ментного приема больших доз препарата рекомендуется назначать его дробно, с 12-часовым интервалом, в утренние и вечерние часы. Начальная доза МТ в большинстве случаев составляет 7.5 мг/нед, а у лиц пожилого возраста — 5 мг/нед. Эффект оценивается через 4-8 нед., и в случае его отсутствия при нормальной переносимости дозу МТ постепенно увеличивают по 2.5 мг в неделю. При этом суммарная недельная доза при пероральном

приеме не должна превышать 25 мг. Это связано, как с возможностью развития токсических реакций, так и с ухудшением всасывания более высоких доз препарата в ЖКТ. При повышении дозы МТ оценка токсичности проводится через 6 дней после приема препарата, а при достижении кумулятивной дозы 1500 мг показана биопсия печени.

Парентеральное введение МТ используется в случае отсутствия эффекта от перорального приема или при развитии токсических реакций со стороны ЖКТ. При этом необходимо иметь в виду, что отсутствие эффекта при пероральном приеме МТ в ряде случаев связано не столько с неэффективностью самого препарата, сколько с низкой абсорбцией в ЖКТ, не позволяющей достичь оптимальной концентрации вещества в крови.

Отмена МТ, как правило, приводит к обострению заболевания в сроки между 3-й и 4-й неделями. Хотя негативное влияние терапии МТ на заживление ран и развитие постоперационных инфекционных осложнений не доказано, рекомендуется отменять препарат за неделю до предполагаемого оперативного вмешательства и не назначать его в течение 2 нед. после операций. Основные подходы, направленные на предотвращение развития побочных эффектов, уменьшение токсичности МТ и методы наблюдения за больными суммированы в таблице 6.1.

Таблица 6.1. Подходы к предотвращению побочных эффектов и уменьшению токсичности МТ

Важной особенностью. МТ является его способность взаимодействовать с многими лекарственными препаратами. Например, абсорбция препарата существенно снижается при совместном приеме с некоторыми антибиотиками. Урикозурический препарат пробеницид снижает клиренс МТ на 60% и увеличивает концентрацию препарата в плазме до 400%. Совместное применение МТ и триметоприм/сульфаметоксазола, являющегося, как и МТ, антагонистом фолатов, также может вести к нарастанию частоты побочных реакций. Особое значение имеет взаимодействие МТ и НПВС, поскольку такая комбинация наиболее часто используется при лечении различных ревматических заболеваний. В литературе описано около 50 больных, у которых при сочетанном приеме МТ и НПВС развились тяжелые токсические реакции. Особенно часто токсические реакции регистрируются при использовании комбинации МТ и салицилатов (C. Stewart и соавт., 1991). При сочетанием введении МТ и салицилатов лабораторным животным у них развивается тяжелая лейкопения и снижается выживаемость. По данным M. Zuik и M. A. Mandel (1975), у 7 из 176 больных развилась тяжелая цитопения при лечении МТ в высоких дозах. 6 из них получали салицилаты. Салицилат натрия на 26-42% снижает клиренс МТ, что связано с ингибицией его секреции в почках, в то время как напроксен (1 г/день) не дает подобного эффекта (C. Stewart и соавт., 1991). У больных РА, получающих аспирин, отмечается снижение клиренса МТ, главным образом за счет не связанного с белком МТ. Однако вытеснение МТ НПВС из связывания с белком в большинстве случаев не имеет существенного значения для реализации терапевтического эффекта и развития побочных реакций на фоне лечения МТ, так как не связанная с белком часть вещества составляет 50%. Все эти результаты свидетельствуют о том, что на фоне лечения больных МТ следует избегать назначения салицилатов и использовать НПВС короткого действия. Некоторые авторы рекомендуют в день приема МТ заменять НПВС ГК в низких дозах (R. Rao, 1994).

Имеются данные о достоверном снижении выраженности большинства побочных эффектов МТ

(за исключением цитопении и поражения легких) на фоне приема фолиевой кислоты в дозе 5-50 мг/день (S. L. Morgan и соавт., 1993; S. L. Morgan и соавт., 1994). Наряду с фолиевой кислотой рекомендуется использовать лейковорин, представляющий собой синтетическую форму редуцированного метаболически активного коэнзима фолата (5-формил-тетрагидрофолиевая кислота), для последующего расщепления которого необходимость в дигидрофолат редуктазе отсутствует. Препарат специально создан для преодоления метаболического блока, возникающего при введении высоких доз МТ, и используется как антидот при токсических реакциях на МТ и профилактически для снижения частоты и выраженности побочных эффектов лечения высокими дозами препарата. В исследованиях некоторых авторов было показано, что лейковорин снижает эффективность МТ (D. A. Joyce и соавт., 1991; M. Tishler и соавт., 1988). Однако результаты многоцентрового двойного слепого контролируемого исследования показали, что прием лейковорина существенно уменьшает частоту побочных эффектов МТ без уменьшения его терапевтической активности. Важно, что для получения оптимальных результатов необходимо назначать лейковорин через 24 ч. после приема МТ в дозе более низкой, чем доза МТ. (J. B. Shiroky и соавт., 1993).

РА

Внедрение в клиническую практику терапии низкими дозами МТ является важнейшим достижением в лечении РА. Обсуждается вопрос о возможности лечения МТ раннего PA (D. E. Furst, 1993). Эффективность МТ при РА подтверждена во многих контролируемых исследованиях, результаты которых обобщены в серии недавно опубликованных обзоров (R. Rau, 1994; A. Schnabel и W. L. Gross, 1994, M. E. Weinblatt, 1993)

Эффективность МТ в дозе 7.5-25 мг/нед в сравнении с плацебо доказана в серии клинических испытаниях. Клинический эффект на уровне 50% отмечен у 90% больных, он сочетался со снижением потребности в ГК; уменьшение СОЭ наблюдалось у 80% пациентов. При этом в большинстве случаев лечение МТ проводилось больным активным РА, не отвечающим на другие базисные препараты. Действие препарата начинает проявляться весьма быстро — в сроки между 4-й и 8-й неделями и достигает максимума к 6-му месяцу. Однако полная ремиссия развивается довольно редко, а при отмене препарата часто возникает обострение. Важным достоинством МТ является возможность его приема в течение длительного времени без уменьшения активности и развития побочных эффектов. Установлено, что 46-75% больных продолжают принимать препарат через 5-7.5 года от момента назначения (J. M. Kremer и C. T. Phelps, 1992). Это значительно больше, чем при лечении другими базисными противоревматическими препаратами. По данным M. E. Weinblatt и соавт. (1993), в 36-недельном контролируемом исследовании у 281 больного РА МТ (7.5 мг с постепенным увеличением дозы до 15 мг/нед) превосходил ауранофин (6-9 мг/день) по всем параметрам оценки клинической эффективности и отличался лучшей переносимостью. Особенно важными представляются данные о том, что в группе больных, получавших МТ, но не ауранофин, наблюдалось замедление рентгенологического прогрессирования деструктивного процесса в суставах, судя по количеству эрозий и выраженности сужения межсуставных щелей. Однако Н. Wiliams и соавт. (1992) не выявили достоверных различий в эффективности МТ и ауранофина, хотя частота прерывания лечения была выше у больных, получавших ауранофин. При сравнении результатов лечения МТ и парентерально вводимыми препаратами золота обнаружена их сходная эффективность, но лучшая переносимость МТ. По данным R. Rau, проведшего сравнительное исследование МТ и препарата золота у 174 больных в течение 13 мес., существенное улучшение наблюдалось более чем у 50% больных в обеих группах, но переносимость МТ оценена выше. Недавно было проведено 34-недельное многоцентровое контролируемое исследование эффективности и токсичности МТ (7.5-15 мг/нед) и ЦсА (2.5-5.0 мг/кг/день) в сравнении с плацебо у 261 больного рефрактерным РА. Оба препарата вызывали статистически достоверное улучшение большинства клинических параметров по сравнению с плацебо, но лечение МТ было более эффективным, чем ЦсА (S. Cohen и соавт., 1993). Результаты 24-недельного двойного слепого контролируемого исследования (J. Sany и соавт., 1993), в которое вошел 61 больной активным РА, свидетельствуют о сходной эффективности МТ и тиопринина. M. E. Weinblatt и соавт. (1994) представили результаты 5-летнего наблюдения за 123 больными РА, леченными МТ. В целом лечение было эффективным у 64% пациентов, 36% больных прекратили прием препарата. По данным F. Salaffi и соавт. (1995) вероятность продолжения лечения МТ больных РА составляет 80.3% через 12 мес., 74.5% через 24 мес. и 70.5% через 35 мес. При этом у всех больных, которым было проведено 36-недельное лечение МТ, отмечено существенное клиническое улучшение. В целом побочные реакции отмечены у 80% больных, но только у 15.6% они явились причиной прерывания лечения. Только у 8% больных лечение было прекращено из-за неэффективности. Все эти данные подтверждают достаточную эффективность и приемлемую токсичность МТ при РА. При этом именно токсические реакции, а не отсутствие эффекта являются основной причиной прекращения лечения МТ (G. S. AIarcon и соавт., 1989; J. Sany и соавт., 1991).

Имеются данные об успешном лечении МТ больных с синдромом Фелти (L. S. Allen и G. Groff,

1986; J. J. Fiechtner и соавт., 1989). Данные о влиянии МТ на рентгенологическое прогрессирование деструктивного процесса при РА, как, впрочем, и других базисных противоревматических препаратов, противоречивы. Мета-анализ опубликованных к 1992 г. результатов не позволил четко установить преимущества МТ перед другими базисными противоревматическими препаратами в отношении рентгенологического прогрессирования эрозивного процесса (G. S. Alarcon и соавт., 1992). По оценке R. Rau (1994), обобщившего результаты 6 исследований, включавших 161 больного РА, наблюдавшихся в течение 24-90 мес., МТ замедляет рентгенологическое прогрессирование у тех больных, у которых удается подавить общую воспалительную активность болезни.

Всерии исследований изучена возможность комбинированной терапии РА МТ в сочетании с другими базисными препаратами.

R. F. Wilkens и соавт. (1992) провели двойное слепое контролируемое исследование A3, МТ и их комбинации. Применение МТ в сочетании с A3 или только МТ было достоверно эффективнее, чем только A3. Вызывает интерес тот факт, что комбинация МТ и A3 не приводила к нарастанию частоты побочных реакций, которая в целом была ниже, чем при монотерапии A3 в течение первых 6 нед. лечения. Причины этого феномена не ясны, поскольку представляется маловероятным, что МТ способен предохранять от азатиоприновой токсичности. Возможно, что речь идет о чисто субъективных факторах, связанных с тем, что хороший противовоспалительный эффект комбинации МТ и A3 как бы маскирует некоторые субъективные отрицательные эффекты, связанные с приемом A3. H. Williams и соавт. (1992) провели 48-недельное проспективное двойное слепое контролируемое испытание МТ (7.5 мг/нед), ауранофина (6 мг/день) и их комбинации у 335 больных РА. Существенных различий по клинической эффективности между сравниваемыми группами не зарегистрировано, однако у больных, получавших только ауранофин, эффект от лечения проявлялся более медленно, чем у больных, принимавших МТ или МТ в сочетании с ауранофином. Важно отметить, что частота побочных эффектов лишь незначительно нарастала на фоне комбинации двух препаратов, а частота отмен из-за неэффективности была самой высокой у больных, находившихся на монотерапии ауранофином. По данным R. Rau (1994), проведшего открытое испытание МТ и комбинации МТ и парентерально вводимого золота у 271 больного РА, по эффективности и переносимости сравниваемые группы не различались. Однако больные, получавшие комбинированное лечение, изначально имели более тяжелые проявления РА. Другой перспективной комбинацией является сочетание МТ и сульфасалазина, который, как и МТ, обладает антифолатной активностью. C. Haagsma и соавт. (1993) провели сравнительное исследование эффективности МТ (7.5 мг/нед с постепенным увеличением до 15 мг/нед) и сульфасалазина (2000 мг/день) и только МТ у 40 больных активным РА, резистентных к сульфасалазину в течение 6 мес. Установлена более высокая эффективность комбинированной терапии по сравнению с монотерапией МТ при сходной токсичности. Аналогичные данные получены E. F. Morand и соавт. (1993), продемонстрировавшими отсутствие нарастания частоты побочных эффектов на фоне комбинированной терапии МТ и сульфасалазином и возможность более длительного лечения. Однако, несмотря на положительные результаты комбинированной терапии МТ и сульфсалазином при РА, эффективность и безопасность этой комбинации требует дальнейшего изучения. Это в первую очередь связано с тем, что оба препарата обладают антифолатной активностью, что потенциально существенно увеличивает риск развития гематологических нарушений и других осложнений, связанных с дефицитом фолатов (S. L. Morgan и соавт., 1993). Описано развитие панцитопении, тромбоцитопении, кожной сыпи и стоматита у больных псориазом и РА, получавших комбинированное лечение МТ и триметопримом/сульфаметоксазолом (последний также обладает антифолатной активностью) (M. H. Thomas и соавт., 1986). С другой стороны, антифолатные эффекты описаны у некоторых НПВС, например ибупрофена, однако лечение НПВС и МТ не ассоциируется с существенным увеличением риска токсических реакций.

Недавно была проведена серия исследований, посвященных оценке эффективности комбинированной терапии МТ и антималярийными препаратами. Интерес к этой комбинации возник после исследований J. F. Fries и соавт. (1990), которые обнаружили, что при сочетанием назначении МТ

игидроксихлорохина достоверно снижается частота гепатотоксических побочных эффектов МТ. По мнению авторов, это явление связано с гепатопротективным действием аминохинолиновых препаратов и их способностью вызывать стабилизацию лизосомальных ферментов. Однако, по данным Seideman и соавт. (1994), у больных РА, леченных МТ, прием аминохинолиновых препаратов вызывает снижение уровня МТ в плазме. Этот эффект связывают со способностью аминохинолиновых препаратов уменьшать биодоступность МТ. Но в недавнем контролируемом исследовании, выполненном D. O. Clegg

исоавт. (1993), были получены данные об определенных преимуществах комбинированного использования МТ и гидроксихлорохина по сравнению с монотерапией этими препаратами. В частности, было показано, что гидроксихлорохин пролонгирует продолжительность ремиссии после отмены МТ и сокращает частоту и длительность обострений.

Вподавляющем большинстве исследований, посвященных оценке эффективности МТ, доза препарата не превышала 15 мг/нед. В то же время, по данным ряда авторов, клиническая эффективность МТ имеет зависимый от дозы характер (D. E. Furst и соавт., 1989; S. Gabriel и соавт., 1990; R. N. Thompson и соавт., 1984). Однако увеличение дозы МТ ассоциируется с нарастанием частоты побочных