ЗАКЛЮЧЕНИЕ. ПЕРСПЕКТИВЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Несмотря на существенные успехи, достигнутые в лечении ревматических болезней, фармакотерапия этих заболеваний продолжает оставаться одним из наиболее сложных разделов клинической медицины. Это явилось мощным стимулом для разработки новых лекарственных средств с противовоспалительной и иммуномодулирующей активностью и более оптимальных схем лечения этих заболеваний (W. P. Arend, J.M. Dayer, 1995; J. R. Kalden и B. Manger, 1995; C. Richardson и P. Emery, 1995).

Наиболее важной группой противоревматических препаратов несомненно остаются НПВС, универсальным механизмом действия которых является блокада синтеза ЦОГ — ключевого бифункционального фермента, участвующего в регуляции синтеза ПГ (глава 2). Этот фермент состоит из трех независимых субъединиц: домена, напоминающего эпидермальный фактор роста, связанного с мембраной основного участка и ферментного домена. Особый интерес представляет открытие нескольких изоформ ЦОГ, играющих различную роль в регуляции синтеза ПГ. ЦОГ-1 является структурным ферментом, участвующим в синтезе ПГ, регулирующих нормальные физиологические процессы, в то время как экспрессия ЦОГ-2, усиливаясь под влиянием провоспалительных стимулов, определяет синтез ПГ, инициирующих развитие воспалительных реакций. В недавних исследованиях было показано, что существующие в настоящее время НПВС в большей степени подавляют активность ЦОГ-1, чем ЦОГ-2, что позволяет объяснить природу основных побочных эффектов этих препаратов (язвенное поражение ЖКТ, нарушение функции почек и др.). Все это вместе взятое создало теоретические предпосылки для разработки нового класса фармакологически активных веществ, обладающих способностью селективно ингибировать ЦОГ-2, которые продемонстрировали свою эффективность на различных моделях воспаления и низкую ульцерогенную активность. Интересно, что в отличие от ряда НПВС, являющихся производными карбоксиловых кислот, большинство селективных ингибиторов ЦОГ-2 содержат в составе молекулы сульфонамидную группу. Один из этих препаратов мелоксикам (Boehringer Ingelheim, Австрия) уже заканчивает фазу III клинических испытания и зарекомендовал себя как весьма эффективный и малотоксичным противовоспалительный препарат. Наконец, результаты исследования фармакологической активности ацетоминофена, обладающего выраженной жаропонижающей и анальгетической, но минимальной противовоспалительной активностью, позволили предположить существование еще одной изоформы циклооксигеназы, ЦОГ-3, регулирующей синтез ПГ в головном мозге. Разработка селективных ингибиторов ЦОГ-3 создаст предпосылки для создания новых эффективных жаропонижающих и анальгетических препаратов.

Большим достижением в изучение молекулярных механизмов действия НПВС является расшифровка трехмерной пространственной структуры ЦОГ-1. (D. Picot и соавт., 1994). Оказалось, что участок молекулы с циклооксигеназной активностью представляет собой длинный узкий гидрофобный канал, в верхней части которого присутствуют молекулы тирозина в положении 385 и серина в положении 530. Было также установлено, что некоторые НПВС (например флурбипрофен) ингибирует ЦОГ-1 за счет вытеснения арахидоната из верхней части канала. При этом Sизомер флурбипрофена за счет карбоксильной группы, взаимодействует с аргинином в положении 120, тем самым помещая второе фенильное кольцо в пределы Ван дер Ваальсовых контактов тирозина в положении 358. Необратимая ингибиция ЦОГ-1 аспирином определяется ацетилированием серина в положении 530. Высказано предположение о том, что в пределах этого узкого канала существуют и другие участки связывания, с которыми могут взаимодействовать различные НПВС. Очевидно, что расшифровка молекулярных механизмов взаимодействия НПВС и ферментов арахидонового каскада имеет исключительно важное значение для создания новых химических веществ с антипростагландиновой активностью. Важный дополнительный механизм, определяющий противовоспалительную активность НПВС связан с действием на фактор транскрипции NFkB, которые регулирует экспрессию генов провоспалительных цитокинов.

Определенные преимущества по сравнению с другими НПВС имеет набуметон (SmithKline Beecham, Великобритания), который реже вызывает развитие побочных эффектов. Набуметон не является кислотой, он адсорбируется в тонком кишечнике и в нативной форме не влияет на активность ЦОГ. При поступлении в кровяное русло препарат метаболизирует в печени с образованием активного вещества 6метокси2нафтилацетиловой кислоты. Положительным свойством набуметона является отсутствие билиарной экскреции и печеночной рециркуляции, что исключает возможность билиарного рефлюкса активного вещества в желудок. Кроме того, в кислом содержимом желудка набуметон остается в ионизированной форме, что предотвращает его диффузию и накопление в эпителиальных желудочных клетках. Предполагается также, что набуметон в большей степени ингибирует синтез ЦОГ-2, чем ЦОГ-1, он не влияет на аггрегационную способность тромбоцитов и не нарушает функцию почек.

Другой подход к уменьшению выраженности побочных эффектов НПВС, а возможно и к увеличению их противовоспалительной активности связан с разработкой комбинированных препаратов, содержащих простагландин Е1 (мизопростол), который обладает цитопротектиной активностью. В настоящее время клиническую апробацию проходят препараты, в состав которых входят мизопростол в сочетании с диклофенаком (Атротек, Searle, США) (В. А. Насонова и соавт., 1995) и мизопростол в сочетании с напросином.

Эффективным вспомогательным методом воздействия на воспалительный процесс является локальная терапия с использованием мазей, кремов и гелей, содержащих НПВС. Особенно хорошо зарекомендовал себя крем "Долгит" (PRO. MED. CS, Чешская республика), приготовленный на основе ибупрофена (В. А. Насонова и соавт., 1995).

В последние годы в ревматологии все шире используются новые иммуномодулирующие препараты, в основе действия которых лежит ингибиция синтеза провоспалительных и иммунорегуляторных цитокинов, различные олигопептиды вещества, полученные с помощью методов генной инженерии и моноклональные антитела, направленные против мембранных антигенов иммунокомпетентных клеток и провоспалительных цитокинов, изучаются возможности генной терапии (глава 14). Среди лекарственных средств наиболее активно изучается циклоспорин А (Сандиммун, Sandoz Pharma, Швейцария), который нашел применение для лечения РА, СКВ, ССД, болезни Бехчета, ПМ/ДМ и даже гранулематоза Вегенера (глава 10). Предполагается также, что циклоспорин А может быть важным компонентом комбинированной терапии РА и других ревматических заболеваний (P. Tugwell и соавт., 1994). Выраженной иммунной активностью обладает лефлуномид (Behringer Ingelheim, Австрия), действие, которого связывают с подавлением синтеза цитокинов. Проведенные исследования в рамках фазы III клинических испытаний свидетельствуют о несомненной эффективности и низкой токсичности этого препарата. Перспективным препаратом является тенидап (Pfizer, США) (глава II) — представитель нового класса химических веществ — оксиндолов (Е. Л. Насонов и соавт., 1994). Наряду с антициклооксигеназной активностью, тенидап ингибирует синтез ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-а, снижает уровень острофазовых белков, подавляет продукцию металлопротеиназ хондроцитами. Имеются данные о том, что в некоторых случаях тенидап можно использовать для монотерапии РА вместо стандартного лечения, предполагающего применение комбинации НПВС и какоголибо "базисного" противоревматического препарата. Учитывая уникальный механизм действия тенидапа высказано предположение о том, что лечение этим препаратом может быть прообразом "базисной" терапии остеоартрита. Установлено также, что подавлением синтеза провоспалительных цитокинов лежит в основе фармакологической активности солей золота, МТ и, возможно, сульфасалазина.

Ниже суммированы некоторые новые подходы к экспериментальной терапии ревматических заболеваний, находящиеся в стадии экспериментальных или преклинических исследований (G. W. Duff, 1994; J. R. Kalden и B. Manger, 1995; W. P. Arend и J.M. Dayer, 1995; M. P. Vincenti и соавт., 1994; C. Evans и P. D. Robbins, 1994).

1."Антивоспалительные" цитокины

• ИФ-y

• ТФР-b

• ИЛ-4

• ИЛ-10

• ИЛ-13

2.Растворимые цитокиновые рецепторы

•ИЛ-1

•ФНО

•ИЛ-8

3.Антагонисты цитокиновых рецепторов

• природный антагонист ИЛ-1

• рекомбинантные мутантные цитокины, блокируюшие соответствуюшие интокиновые рецепторы

4.Моноклональные антитела к цитокинам

5.Аутоантигенные пептиды, индуцирующие толерантность (коллаген типа II)

6.Другие ингибиторные механизмы

•ингибитор ИЛ-1 конвертирующего фермента

•ингибитор высвобождения цитокинов

•ингибитор транскрипции генов цитокинов

•пост-рецепторные ингибиторы

•антисмысловые олигонуклеотиды, комплементарные иРНК провоспалительных цитокинов

•индукторы апоптоза

•ингибиторы ангиогенеза

•селективные ингибиторы металлопротеиназ

•ингибиторы синтетазы окиси азота

•другие низкомолекулярные ингибиторы

В настоящее время активно разрабатываются специфичные методы подавлением воспалительных реакций, связанные с использованием препаратов, селективно ингибирующих синтез цитокинов или их связывание с клеточными рецепторами. Например, недавно было показано, что ИЛ-1 b синтезируется в цитоплазме в виде биологически неактивного крупного предшественника, который превращается в активную внеклеточную форму под влиянием специфического фермента, получившего название ИЛ-1 b конвертазы.