15.5. Лобензарит

Лобензарит представляет собой двунатриевую соль 4-хлор-2,2' иминодибензоата, обладает иммуномодулирующей активностью. Механизм действия связывают с подавлением ДНК полимеразы а в В- лимфоцитах.

Механизм действия

1.ингибиция синтеза антител, включая антитела к ДНК (S. Hirohata, 1992) и замедление прогрессирования аутоиммунного поражения почек у NZBxNZW F1 мышей (Y. Takeda и соавт., 1988);

2.подавление поликлональной В-клеточной активации и прогрессирование аутоиммунного процесса у

MRL мышей (M. Michara и соавт., 1987; J. Abe и соавт., 1989);

3.подавление экспрессии HLA-DR на мембране ЭК, стимулированных ИФ-у, ингибиция прилипание Т- клеток к ЭК, индуцированная ИФ-у и ИЛ-1 (A. Kawakai и соавт., 1991); подавление экспрессии HLADR на мембране макрофагов;

4.подавление спонтанного синтеза IgM РФ и IgM и синтеза IgM РФ при стимуляции белком A (S. Hirohata и соавт., 1992);

5.подавление синтеза ИЛ-2 CD4+T-клетками, стимулированными анти-CD3.

Эффективность лобензарита была продемонстрирована при РА в двойном слепом контролируемом исследовании (Y. Shiokawa и соавт., 1984) и в открытом испытании при СКВ (S. Hirohata и соавт., 1994). 15 больных СКВ получали лобензарит в дозе 40 мг 2 раза в день в течение 2 нед., а затем по 80 мг 2-3 раза в день в течение 12 нед. На фоне лечения отмечено увеличение числа лимфоцитов в периферической крови, нормализация соотношения CD4+T-ëèìôoöèòû/CD8+T-ëèìôoциты, снижение уровня антител к ДНК. У отдельных больных развились побочные реакции, включая умеренное нарушение функции печени, желудочнокишечные расстройства, головокружение.

15.6. Бромокриптин

Бромокриптин (2-бром-а-эргокриптин) — полусинтетическое производное алкалоидов спорыньи, является специфическим агонистом дофаминовых рецепторов, подавляет синтез гормонов передней доли гипофиза, особенно пролактина.

Обоснование к применению

Пролактин рассматривается как один из наиболее важных иммуностимулирующих гормонов, преодолевающих иммуносупрессивные эффекты кортизола (I. Berczi, 1992). Пролактиновые рецепторы присутствуют на клетках нервной и эндокринной систем, а также на Т-и В-лимфоцитах (L. J. Jara и соавт., 1991). Показано, что для транслокации пролактина в ядро требуется ИЛ-2-зависимая активация Т-лимфоцитов. При этом пролактин выступает в роли кофактора для ИЛ-2 зависимой пролиферации Т-хелперов. (C. V. Clevenger и соавт., 1991), а антитела к пролактину ингибируют ИЛ-2- зависимую клеточную пролиферацию (D. P. Hartmann и соавт., 1989). Более того, пролактин стимулирует В-клетки (R. J. Cross и соавт., 1989) и индуцирует синтез иммуноглобулинов и антиядерных антител у здоровых и больных СКВ (M. A. Gutierez и соавт., 1993). Пролактин обладает митогенной активностью в отношении Т-лимфоцитов. Специфическое связывание пролактина с рецепторами может усиливаться или подавляться ЦсА (D. H. Russell и соавт., 1983). Активированные лимфоциты продуцируют пролактиновые пептиды, которые оказывают аутокринное действие, усиливая иммунный ответ (D. Montgomery и соавт., 1987). Примечательно, что структура пролактина напоминает структуру ИЛ-6, а пролактиновые рецепторы принадлежат к семейству рецепторов гемопоэтических факторов роста, включающих ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6 и гранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор (R. Hooghe и соавт., 1993). Все это вместе взятое свидетельствует о том, что пролактин относится к семейству цитокинов. Синтез пролактина гипофизом модулируется различными гормонами и нейропептидами гипоталамуса. В свою очередь некоторые нейрогормоны (серотонин, тиролиберин, вазоактивный интестинальный пептид), а также ИЛ-1 и ИЛ-6 увеличивают синтез пролактина (M. Yamaguchi и соавт., 1990). В экспериментальных исследованиях было показано, что развитие адъювантного артрита у крыс может быть подавлено бромокриптином, ингибирующим синтез пролактина гипофизом (I. Berczi и соавт., 1984). При этом артрит может быть вновь индуцирован у животных, леченных бромокриптином, после введения пролактина. Показано также, что пролактин ускоряет развитие иммунопатологического процесса у линий мышей аутоиммунных линий NZBxNZW F1 со спонтанно развивающимся волчаночноподобным заболеванием (R. McMurray и соавт., 1991). Трансплантация гипофиза NZBxNZW мышам приводит к более раннему развитию гипергаммаглобулинемии и увеличению концентрации антител к ДНК. При этом в селезеночных клетках наблюдается гиперэкспрессия иРНК ИЛ-4 и ИЛ-6. Известно, что ИЛ-6 играет важную роль в созревании В-клеток, а у мышей со спонтанно развивающимся волчаночноподобным аутоиммунным синдромом и у больных СКВ отмечается увеличение концентрации ИЛ-6