день, в течение в среднем 2.7 года) не ассоциировалась с увеличением частоты артериальной гипертензии (S. H. D. Jackson и соавт., 1981).

Подавление оси гипоталамус—гипофиз—надпочечник отмечено у больных, принимавших даже небольшие дозы ГК несколько дней. Супрессия может сохраняться в течение 1 года после отмены ГК, и ее выраженность варьирует у разных больных (E. K. Garber и соавт., 1981). Это диктует необходимость адекватной заместительной терапии в процессе стрессорных воздействий. Заместительная терапия у больных с супрессией оси гипоталамус— гипофиз—надпочечник в процессе хирургического лечения (по

T.W. Behrens и J. S. Goodwin, 1989):

1.В день операции: гидрокортизон гемисукцинат 100 мг в/м каждые 6 ч в сочетании с обычной поддерживающей дозой ГК,

2.С первого по третий послеоперационный день: пункт 1;

3.Четвертый послеоперационный день: отменить гидрокортизон, при необходимости продолжить поддерживающую терапию.

Альтернирующая терапия вызывает менее выраженную супрессию, чем ежедневный прием ГК, а при назначении ГК 1 раз в день развивается меньшая супрессия, чем при двукратном приеме, даже если доза преднизолона меньше 10 мг в сутки.

Способны ли ГК индуцировать развитие сахарного диабета или только демаскировать предсуществующую патологию поджепудочной железы, остается не ясным. Известно, что высокие дозы ГК могут вызывать гипергликемию и даже кетоз, причем чувствительность к индуцированному ГК нарушению толерантности к глюкозе особенно высока у тучных больных пожилого возраста. Развитие стероидного диабета сопровождается увеличением концентрации инсулина в плазме, снижением потребления глюкозы всеми тканями и усилением глюконеогенеза. У больных сахарным диабетом лечение даже низкими дозами ГК может привести к ослаблению толерантности к глюкозе, что часто диктует необходимость усиления гипогликемической терапии. Наличие сахарного диабета само по себе не является противопоказанием к назначению ГК, однако больные с нарушением толерантности к глюкозе в анамнезе нуждаются в более тщательном наблюдении (R. Gunnarsson и соавт., 1980).

Иммуносупрессия

Противовоспалительный и иммуносупрессивный эффекты ГК не только приводят к увеличению чувствительности к инфекционным осложнениям, но и маскируют их клинические симптомы. Длительное лечение ГК создает предпосылки для развития герпетической инфекции и реактивации туберкулеза, хотя последнее встречается очень редко. Поскольку ГК обладают очень слабой жаропонижающей активностью, повышение температуры тела на фоне лечения, как правило, является признаком инфекционных осложнений. До начала ГК-терапии рекомендуется проведение реакции Манту, однако профилактическое лечение противотуберкулезными препаратами, даже при положительных кожных пробах, не показано. Более того, мета-анализ результатов нескольких контролируемых клинических исследований показал, что у больных, получавших менее 10 мг преднизолона в день или принявших суммарную дозу менее 700 мг, не отмечено увеличения частоты инфекционных осложнений (A. E. Stuck и соавт., 1989).

Применение ГК при некоторых заболеваниях

РА

Основным показанием к лечению ГК при РА является непереносимость НПВС, в первую очередь поражение ЖКТ. Кроме того, ГК иногда рекомендуется назначать в комбинации с медленнодействующими (базисными) противоревматическими препаратами, в рамках так называемой мост-терапии ("bridge"), на время, необходимое для достижения терапевтического эффекта в процессе лечения последними (E. D. Harris и соавт., 1983; J. R. Caldwell и D. E. Furst, 1991; M. Wess, 1989).

Основным ограничением при использовании терапии низкими дозами ГК у больных РА является развитие побочных эффектов, выраженность и спектр которых несколько отличаются от наблюдающихся на фоне лечения средними или высокими дозами ГК. Полагают, что длительное лечение низкими дозами ГК достоверно ассоциируется с поражениями глаз (катаракта, глаукома), провоцирует развитие стероидного диабета и поражение кожи (угри, гирсуитизм, стрии, атрофия кожи). Вероятными побочными эффектами являются остеопороз, миопатия, подавление коры надпочечников, в то время как развитие остеонекроза, поражения ЖКТ, сердечно-сосудистых и психических нарушений, склонность к инфекциям и др. не являются строго доказанными (J. R. Caldwell и D. E. Furst, 1991).

Поданным исследователей группы G. S. Panayi, введение метилпреднизолона ацетата (в/м по 120 мг однократно) в начале лечения миокризином (фаза индукции) и на 4-й и 8-й неделе позволяет существенно снизить активность РА и избежать токсических побочных реакций кризотерапии (М. М. Corkill и соавт., 1990; E. H. Choy и соавт., 1993). Интересно, что введение депо-препаратов

метилпреднизолона внутримышечно оказалось в этом отношении более эффективным, чем пульсовой пероральный прием высокой дозы метилпреднизолона (500 мг). В этой связи заслуживают внимания результаты E. M. Sternberg (1989), который в экспериментальных исследованиях обнаружил, что дефицит эндогенного кортизола может вносить определенный вклад в хронизацию артрита, а по данным I. C. Chikanza и G. S. Panayi (1990), сходный дефект выявляется и у больных РА. Это позволило высказать предположение о том, что постоянный прием небольших доз ГК в ряде случаев может быть более эффективным, чем пульс-терапия ГК (B. W. Lirkham и соавт., 1988).

СКВ

Основные показания к назначению ГК при СКВ суммированы в таблице 3.4.

Таблица 3.4. Применение ГК при СКВ (по B. H. Hahn, 1993)

СКВ является наиболее ярким примером заболеваний, для лечения которых используется длительный пероральный прием высоких или средних доз ГК. Доза ГК варьируются от 40 до 100 мг (0.5 мг/кг/день-1,5 мг/кг/день). Вначале дневную дозу препарата делят на 3 приема, затем переходят на однократный прием препарата в утренние часы. Клинический эффект в одних случаях развивается довольно быстро (в течение 1-5 дней), в других случаях (например, у больных с нефритом) для этого требуется 3-10 нед. Длительное лечение высокими дозами ГК (более 0,5 мг/кг/день) не рекомендуется. При достижении оптимального эффекта следует незамедлительно начинать снижение дозы ГК. Каждую неделю общую дозу препарата можно уменьшать на 5-10%, если это не сопровождается обострением заболевания. У некоторых больных могут развиться признаки синдрома отмены. При отсутствии эффекта необходимо обсудить вопрос об альтернативных методах назначения ГК (пульс-терапия) или присоединении цитотоксических препаратов. Начинать лечение активной СКВ ГК в альтернирующем режиме не рекомендуется. Но переход на альтернирующий прием ГК весьма желателен при полном подавлении активности болезни в процессе перевода больного на поддерживающую дозу препарата. В процессе лечения ГК очень важно контролировать развитие интеркуррентных инфекций (опоясывающий лишай, мочевая инфекция грам-отрицательными бактериями, стафилококки, кандидоз, микобактерии, грибы, цитомегаловирус, Pnevmocystic carine), некоторые проявление которых (например, легочные инфильтраты, лихорадка, неврологические нарушения, пиурия), могут имитировать обострение СКВ.

ПМ/ДМ

ГК короткого действия (преднизолон, метилпреднизолон) являются единственной группой препаратов, которые доказали свою эффективность в контролируемых исследованиях, они рассматриваются как средство выбора при лечении ИВМ (P. H. PIotz и соавт., 1989). Полный или частичный ответ на ГК удается достигнуть у 75-90% больных, которым назначалась адекватная доза препарата. Ретроспективный анализ результатов лечения показывает, что у больных, получивших в начале болезни высокую дозу ГК (не менее 50 мг/сут.) статистически достоверно более высокая выживаемость, чем у больных, принимавших малые или средние дозы или вообще не леченных ГК. Минимальная терапевтически эффективная доза ГК при ПМ/ДМ составляет около 1 мг/кг как для взрослых, так и детей, причем, чем в более ранние сроки начато лечение, тем более вероятно, что оно будет эффективным (M. C. Dalakas, 1991; C. V. Oddis и T. A. Medsger, 1989). Следует иметь в виду, что улучшение у больных ПМ/ДМ на фоне лечения высокими дозами ГК развивается не так быстро, как при других ДБСТ, в среднем в промежутке между 2 и 4 мес. (P. J. Vignos, 1985). Отсутствие хотя бы минимальной динамики клинических и лабораторных показателей на фоне приема преднизолона (1 мг/кг/день) в течение 4 нед., является основанием для увеличения дозы препарата. Корректировку дозы ГК следует проводить постепенно по 0.25 мг/кг, мониторируя клиническую и лабораторную эффективность в течение 2-3 нед. При этом максимальная доза преднизолона при длительном пероральном приеме составляет 2 мг/кг в день. В случае отсутствия эффекта в течение 4 нед., следует еще раз обсудить правильность диагноза и при его подтверждении попытаться найти пути для преодоления стероидрезистентности. Уменьшение дозы ГК следует начинать лишь при достижении

трансплантата путем внутривенного введения больным очень больших доз ("мегадоз") метилпреднизолона (P. R. F. Bell и соавт., 1971; N. J. Federska и соавт., 1972). Этот метод получил название пульс-терапии. Хотя четкого определения этого термина до сих пор не существует, под ним обычно подразумевают быстрое (в течение 30-60 мин.) внутривенное введение больших доз ГК (около 1 г) 1 раз в день на протяжении 3 сут. Наиболее часто при проведении пульс-терапии используют метилпреднизолон в виде раствора гемисукцината натрия (Е. Л. Насонов и соавт., 1994).

При изучении фармакокинетики было обнаружено, что уровень метилпреднизолона в плазме при внутривенном введении в течение 1 ч достигает максимума и быстро снижается в последующие 6-7 ч. Через 4 дня в периферической крови обнаруживаются только следовые количества активного метилпреднизолона, явно недостаточные для депо-эффектов. Однако при изучении метаболизма меченного изотопами метилпреднизолона было показано, что последний очень активно накапливается в различных тканях, особенно эритроцитах, некоторых висцеральных тканях и головном мозге. При этом на основании некоторых косвенных данных было высказано предположение, что метилпреднизолон обладает способностью в большей степени депонироваться в воспаленных, чем в нормальных тканях. Эти фармакологические свойства метилпреднизолона, а также минимальная минералокортикоидная активность позволяют рассматривать его как средство выбора при проведении пульс-терапии (I. Williams, 1984).

Первое сообщение о пульс-терапии при ревматических болезнях обычно приписывают E. S. Cathcart и соавт., которые в 1976 г. использовали этот метод при волчаночном нефрите. Основанием для проведения пульс-терапии явилось сходство морфологических изменений в почках у больного волчаночным нефритом с картиной, наблюдаемой при отторжении почечного трансплантата. Это позволило авторам применить для лечения волчаночного нефрита протокол, ранее разработанный для больных с острым отторжением трансплантата, то есть пульс-терапию ГК. Показания к проведению пульс-терапии суммированы в таблице 3.5. Необходимо подчеркнуть, что у больных с наиболее тяжелыми формами ревматических болезней, такими, как волчаночный нефрит, ЦНС-люпус, ревматоидный васкулит, системные некротизирующие васкулиты, пульс-терапия ГК обязательно должна сочетаться с активной цитотоксической терапией, в первую очередь ЦФ, так как только комбинированное лечение позволяет реально улучшить прогноз заболевания (С. К. Соловьев и соавт., 1985).

Таблица 3.5. Показания к проведению пульс-терапии в ревматологии (по J. G. Hardin и G. L. Longenecker, 1992)

По данным неконтролируемых исследований на фоне пульс-терапии быстрое улучшение наблюдается у 75% больных с активным волчаночным нефритом, поражением ЦНС, пневмонитом, полисерозитом, васкулитом, тромбоцитопенией. На пульс-терапию отвечают некоторые больные, резистентные к пероральному приему высоких доз ГК (М. М. Иванова и соавт., 1983). Полагают, что одним из преимуществ пульс-терапии является возможность более быстрого перевода больного на поддерживающую дозу ГК. Предварительные результаты свидетельствуют также о том, что повторные процедуры пульс-терапии (1-3 дня в месяц) являются возможной альтернативой назначению цитостатиков. Ряд авторов наблюдали развитие на фоне пульс-терапии ремиссии у детей с ДМ без поддерживающего лечения ГК (R. M. Laxer и соавт., 1987). Однако, по данным большинства исследователей, при ПМ/ДМ у взрослых пульс-терапия дает лишь кратковременный эффект, а у больных, резистентных к стандартным дозам ГК, вообще неэффективна (C. V. Oddis и T. A. Medsger, 1988). Тем не менее иногда введение сверхвысоких доз стероидов позволяет в дальнейшем вести больных на более низких дозах ГК.

Недавно появились предварительные сообщения о высокой эффективности у больных резистентной тромбоцитопенической пурпурой пульс-терапии дексаметазоном (J. C. Andersen, 1994).