в сыворотке и гиперэкспрессия гена ИЛ-6 в лимфоцитах. По данным M. Blank и соавт. (1994), бромокриптин подавляет развитие экспериментально индуцированного АФС у мышей за счет усиления активности неспецифических Т-супрессоров.
У больных с гиперпролактинемией развиваются разнообразные аутоиммунные реакции. (C. Ferraci и соавт., 1983), а у пациентов с различными аутоиммунными заболеваниями (СКВ, синдром Шегрена и др.) обнаруживается увеличение концентрации пролактина. (L. J. Jara и соавт., 1991; J. M. Anaya и соавт., 1994). У больных РА базальный уровень пролактина в пределах нормы, однако при изучении суточных колебаний уровня пролактина были выявлены его изменения, проявляющиеся в развитии гиперпролактинемии в период максимальной активности болезни (I. C. Chikanza и G. S. Panaui, 1991). Кроме того, при РА обнаружен необычно высокий синтез пролактина в ответ на введение тиреотропина (C. Jorgensen и соавт., 1993).
Бромокриптин использовали для лечения рефракторной болезни Рейтера (G. Bravo и соавт., 1992) и болезни Рейтера, ассоциирующейся со СПИДом (F. Medina-Rodriguez и соавт., 1993), псориатического артрита с положительным клиническим эффектом. Описана больная СКВ с тяжелым поражением ЦНС, не отвечающая на высокие дозы ГК, ЦФ и плазмаферез, у которой назначение бромокриптина в сочетании с IVIg индуцировало развитие ремиссии (C. E. Rabinovich и соавт., 1990). Недавно R. W. McMurray и соавт. (1994) провели открытое исследование эффективности бромокриптина (5-7.5мг/день) при СКВ. На фоне лечения отмечено снижение индексов активности СКВ (SLAM, SLEDAI), уменьшение концентрации IgG и увеличение концентрации С3-компонента комплемента. Обострение, наступившее у больных после прекращения лечения, ассоциировалось с увеличением уровня пролактина. По данным G. Bravo и соавт. (1994), у больных ювенильным анкилозирующим спондилитом отмечается корреляция между увеличением концентрации ИЛ-6 и гиперпролактинемией. На фоне лечения бромокриптином наблюдалось снижение уровня пролактина, коррелирующее с нормализацией концентрации ИЛ-6 и острофазовых белков и развитием клинической ремиссии, В то же время комбинация бромокриптина с ЦсА при РА не сопровождалась увеличением эффективности лечения (M. Dougados и соавт., 1988).
15.7. Микофенолат мофетил (Mycophenolat mofetil, RS-61443-000)
Препарат представляет собой морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты (МФК) (Syntex Research, США).
Механизм действия
Препарат вызывает обратимую ингибицию активности инозинмонофосфат дегидрогеназы, что приводит к подавлению биосинтеза пуринов в Т-и В- лимфоцитах. (H. J. Lee и соавт., 1985). Предполагается, что, поскольку функциональная активность лимфоцитов в большей степени, чем других быстро делящихся клеток, зависит от синтеза пуринов, препарат дает более выраженный антипролиферативный эффект в отношении лимфоцитов (A. C. Allison и соавт., 1991) и проявляет цитостатическую, а не цитотоксическую активность.
При изучении иммунологической активности микофенолата выявлены следующие основные эффекты:
1.ингибиция Т- и В- клеточной пролиферации в ответ на антигенную и митогенную стимуляцию, подавление первичного и вторичного антительного ответа (E. M. Eugui и соавт., 1991), образования цитотоксических Т-лимфоцитов; ингибиция пролиферации и дифференцировки промоноцитов;
2.ослабление миграции лимфоцитов в зону воспаления за счет ингибиции гликозилирования молекул адгезии;
3.зависимое от дозы подавление адъювантного и стрептококкового артрита у крыс, а также других экспериментальных аутоиммунных заболеваний (диабет, уретроретинит).
Клинические испытания
В настоящее время имеются данные об использовании препарата более чем у 600 больных РА, некоторые из которых продолжают лечение в течение 3,5 года и более. Оптимальная доза составляет 2 г/день
(C. M. Franklin и соавт., 1993), максимально допустимая — 4 г/день. Клинический анализ свидетельствует об улучшении у многих больных, резистентных к базисной терапии. Зарегистрировано статистически достоверное уменьшение числа воспаленных и отекших суставов, улучшение состояния по общей оценке врача и больного (M. H. Schiff и соавт., 1991), снижение титров РФ (R. Golblum и соавт., 1991), количества СD2-клеток (Т-лимфоциты) без заметного снижения количества Т-хелперов, Т-супрессоров и В- лимфоцитов. Сыворотки больных приобретали способность ингибировать пролиферативый ответ лимфоцитов доноров на различные митогены. У 62% больных отмечено развитие кожной анергии. Однако, несмотря на выраженную иммуносупрессию, не наблюдалось увеличения чувствительности к инфекционным осложнениям.
Результаты недавно проведенного многоцентрового 36-недельного контролируемого исследования, в которое вошли 217 больных с рефракторным РА, подтверждают эффективность препарата при лечении РА (C. M. Franklin и соавт., 1993). По данным M. H. Schiff и соавт. (1993), многие больные РА, рефракторные к не менее чем 3 базисным противоревматическим препаратам, отвечают на микофенолат и могут принимать его длительное время без развития тяжелых побочных эффектов и резистентности.