Примечание.

Вскобках дано стандартное отклонение; одна звездочка — двухфазная элиминация;

две звездочки — элиминация имеет зависимый от дозы характер.

Взависимости от периода полужизни НПВС разделяются на две основные категории: короткоживущие, имеющие продолжительность полужизни не более 4 ч, и длительноживущие, у которых этот показатель составляет 12 ч и более. Однако необходимо иметь в виду, что кинетические параметры НПВС в синовиальной жидкости и ткани могут существенно отличаться от сывороточных, и в этом случае различия между НПВС по периоду полужизни в синовии становятся менее существенными, чем в кровяном русле. При этом синовиальная концентрация длительноживущих препаратов коррелирует с уровнем в сыворотке, а при приеме короткоживущих препаратов она сначала низкая, но затем существенно нарастает и может превышать сывороточную концентрацию. Это позволяет объяснить длительно сохраняющуюся клиническую эффективность короткоживущих препаратов. Например, имеются данные о том, что при РА прием ибупрофена 2 раза в день столь же эффективен, как и прием 4 раза, несмотря на очень короткий период полужизни ибупрофена в плазме (2.1 ч).

Получены данные о различных фармакологических свойствах левовращающих (S) и правовращающих (R) изомеров НПВС. Например, ибупрофен является рацемической смесью лево- и правовращающих изомеров, причем R-изомер в основном и определяет анальгетический потенциал препарата. S-форма флурбипрофена проявляет сильную анальгетическую активность, но слабо подавляет синтез ПГ, а R-изомер, напротив, обладает более высокой противовоспалительной активностью. Эти данные в будущем могут быть стимулом для создания более мощных и селективных НПВС, однако в настоящее время клиническое значение существования различных энантиомерных форм НПВС неясно.

Большее значение имеет белковосвязывающая способность НПВС. Известно, что все НПВС (кроме пироксикама и салицилатов) более чем на 98% связываются с альбумином. Клиническое значение этого свойства НПВС заключается в том, что развитие гипоальбуминемии, печеночной или почечной недостаточности диктует необходимость назначения меньших доз препаратов.

Впроцессе лечения необходимо учитывать суточные колебания выраженности клинических симптомов и воспалительной активности болезни. Например, при РА максимальная интенсивность скованности, болей в суставах и снижение силы сжатия кисти наблюдаются в утренние часы, в то время как при остеоартрите симптомы усиливаются к вечеру. Имеются данные о том, что при РА прием флурбипрофена в ночное время дает более сильный обезболивающий эффект, чем в утреннее, дневное время или днем и вечером (R. Pownal и N. J. Pickvane, 1987). Больным остеоартритом, у которых выраженность болей максимальна вечером и ранним утром, предпочтительнее назначать пролонгированный индометацин перед сном. Примечательно, что такой ритм приема приводил к существенному снижению частоты побочных эффектов. Таким образом, синхронизация назначения НПВС с ритмом клинической активности позволяет повысить эффективность лечения, особенно препаратами с коротким периодом полужизни. Последние следует назначать незадолго до максимального нарастания симптомов.

Побочные эффекты

НПВС относятся к препаратам, часто вызывающим различные побочные реакции (таблицы 2.4. и 2.5.).

Таблица 2.4. Основные побочные эффекты НПВС (по J. G. Hardin и G. L. Longenecker, 1992)

Примечание:

++++ >10%;

+++ 5-10%; ++ 1-4%; + <1%.

Таблица 2.5. Редко встречающиеся побочные эффекты НПВС

Поражение ЖКТ

Поскольку ПГ играют важную роль в физиологической регуляции ЖКТ, неудивительно, что желудочнокишечные расстройства являются самым частым побочным эффектом НПВС (D. R. Lichtenstein и соавт., 1995). Прием НПВС ассоциируется с развитием эрозивного поражения желудка, пептических язв, кровотечениями, реже воспалением тонкой и толстой кишок. Частота тяжелого поражения ЖКТ составляет 2 на 10000 больных, принимающих НПВС в течение месяца, а абсолютный риск этих осложнений при РА повышается в 7 раз (M. J. S. Langman, 1989). По данным L. A. G. Rodriguez и H. Jick (1994), относительный риск развития кровотечений из верхних отделов ЖКТ и перфораций на фоне приема современных НПВС составляет в среднем 4.7 (3.8-5.7).

Факторы риска поражения ЖКТ у больных, леченных НПВС (J. F. Fries и соавт., 1991; S. E. Gabriel и

соавт., 1991; LA. G. Rodriguez и Jick, 1994; M. J. S. Langham и соавт., 1994; D. R. Lichtenstein и соавт., 1996): 1.

Определенные:

1.возраст старше 65 лет;

2.наличие патологии ЖКТ в анамнезе;

3.прием высоких доз НПВС или одновременный прием нескольких НПВС (за исключением низких доз аспирина?);

4.сочетанный прием ГК и антикоагулянтов;

5.длительность лечения НПВС (менее трех месяцев) Вероятные:

1.наличие определенного заболевания (РА);

2.женский пол;

3.курение;

4.прием алкоголя;

5.helicobacter pylori.

При сравнении отдельных НПВС было установлено, что наибольшей ульцерогенной активностью обладает азапропазон (относительный риск 23.4) и пироксикам (18.0), а наименьшей — ибупрофен, другие производные пропионовой кислоты, включая флурбипрофен, напроксен, а также сулиндак, дифлунисал, этодолак и набуметон (2.9-3.1). Диклофенак, кетопрофен и индометацин занимают промежуточное положение,

относительный риск 3.9, 5.4 и 6.3 соответственно (L. A. G. Rodriguez и H. Jick, 1994). По данным M. J. S. Langman и соавт. (1994), относительный риск развития кровотечения у лиц старше 60 лет минимален при приеме ибупрофена и диклофенака (соответственно 2.0 и 4.2). Индометацин (11.3), напроксен (9, 1) и пироксикам (13.7) занимают промежуточное положение, а азапропазон и кетопрофен — наиболее опасные препараты (соответственно 31.5 и 23.7).

Для профилактики и лечения язвенного поражения желудка и двенадцатиперстной кишки используется весь арсенал методов противоязвенной терапии. В серии исследований было показано, что блокаторы Н2гистаминовых рецепторов (циметидин, ранитидин) эффективно предотвращают развитие дуоденальных язв, но

вменьшей степени влияют на образование язв желудка (M. G. Robinson и соавт., 1989; R. S. Ehsanulian и соавт., 1988), однако прием НПВС ассоциируется с развитием именно язв желудка, С другой стороны, имеются данные

отом, что прием ранитидина в дозе 150 мг 2 раза в день в течение 4 нед. ведет к заживлению язвенных дефектов в желудке и двенадцатиперстной кишке, даже на фоне продолжения приема НПВС (G. Tildesley и соавт., 1993). В недавно проведенном двойном слепом контролируемом исследовании было показано, что ранитидин в дозе 300 мг/день более эффективен, чем плацебо, в отношении предотвращения развития пептической язвы желудка (S. Ten Wokde и соавт., 1994). Тем не менее полагают, что наиболее эффективен для профилактики и лечения индуцированного НПВС язвенного поражения желудка и двенадцатиперстной кишки препарат мизопростол — стабильный синтетический аналог ПГЕ1 (У. Дауни, 1992; D. Y. Graham и соавт., 1988; R. P. Walt, 1992; D. R. Miller, 1992). Для лечения язв рекомендуется принимать мизопростол в дозе 200 мг 4 раза

вдень во время еды и перед сном (Сайтотек, "Searle", США). Прием препарата с пищей уменьшает частоту и тяжесть нарушений стула. Для профилактики гастропатий, вызванных НПВС, следует принимать мизопростол 2-4 раза в день в той же дозе. Предполагается, что мизопростол особенно показан больным, принимающим пролонгированные НПВС в высоких дозах или НПВС в сочетании с пероральными антикоагулянтами или ГК, лицам пожилого возраста и больным, у которых имеется вероятность оперативных вмешательств (G. Pipkin и

соавт., 1993).

Недавно был разработан комбинированный препарат, содержащий 50 мг диклофенака и 200 мг мизопростола (Артротек, "Searle", США), который оказывает существенно меньшее ульцерогенное действие, чем диклофенак, напроксен и пироксикам (V. Wright, 1993). Предварительные результаты свидетельствуют также о возможности использования ингибитора протонного насоса — омепрозола для заживления язвенных поражений, индуцированных НПВС, даже при продолжении приема этих препаратов (A. Walan и соавт., 1989).

НПВС могут индуцировать развитие кишечного воспаления (A. J. Morris и соавт., 1991, 1992). У 60-70% больных, длительно леченных НПВС, развивается бессимптомная энтеропатия, ассоциирующаяся со скрытой кровоточивостью и потерей белка (I. Bjarnason и соавт., 1993). Полагают, что это может приводить к развитию железодефицитной анемии и гипоальбуминении, иногда наблюдаемых у больных, леченных НПВС. Интересно, что сульфасалазин способен подавлять кишечное воспаление и уменьшать потерю крови (глава 9).

Редким, но потенциально опасным осложнением является активация предсуществующего латентного воспаления толстой кишки и повреждение тонкой кишки, частота которых нарастает при длительном приеме НПВС (M. C. Allison и соавт., 1992). Ректальное введение НПВС может приводить к развитию проктита (P. Lanthier и соавт., 1987). Описаны больные, у которых НПВС вызвали обострение скрыто протекавших язвенного колита или болезни Крона (T. J. Kauffman и H. L. Taubin, 1987). Очень редким осложнением лечения является коллагенозный колит (R. H. Riddel и соавт., 1992).

Поражение почек

Существенным нежелательным проявлением антипростагландинового действия НПВС является нарушение функции почек, проявляющееся задержкой жидкости и электролитным дисбалансом. В свою очередь развитие почечной недостаточности и нефротического синдрома связывают с иммунными (идиосинкразия?) эффектами НПВС. Полагают, что ПГ-зависимые почечные эффекты чаще развиваются у больных с предсуществующим поражением почек и гипоальбуминемией. При этом сулиндак и неацетилированные салицилаты реже дают эти побочные эффекты, чем другие НПВС. Что касается интерстициального поражения почек, то наибольшее число описанных в литературе случаев связано с приемом фенопрофена. В недавних эпидемиологических исследованиях было показано, что риск тяжелого поражения