Med. 1990; 322: 281-285.

43.Yunus M. B. Investigational therapy in rheumatoid arthritis. Semin. Arthritis Rheum. 1988; 17: 163-184.

44.Yung R., McCune W. J., Richardson B. C.: Cytosine arabinoside therapy for cutaneous systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum., 1994 (Suppl.); 37: R16 (abst.).

ГЛАВА 9 СУЛЬФАСАЛАЗИН

Сульфасалазин представляет собой конъюгат 5-аминосалициловой кислоты и сульфапиридина, обладающих соответственно противовоспалительной и антимикробной активностями; является единственным базисным препаратом, специально разработанным для лечения РА.

Фармакологические свойства

Сульфасалазин нерастворим в воде и поэтому практически не всасывается в желудке и тонкой кишке. Большая часть препарата достигает толстой кишки, где под влиянием кишечных бактерий происходит его расщепление на исходные составляющие: 5-аминосалициловую кислоту и сульфапиридин. Сульфасалазин обладает очень высокой способностью связываться с белками, экскретируется с мочой и желчью, а также подвергается печеночной рециркуляции. Пик концентрации в плазме достигается через 3-5 ч, период полувыведения составляет 6-17 ч, 30% высвобожденной из сульфасалазина 5-аминосалициловой кислоты экскретируется с мочой в виде N-ацетилированного продукта, 50% — выделяется с каловыми массами. Сульфапиридин появляется в плазме через 4-6 ч, интенсивно метаболизируется в печени и затем экскретируется с мочой.

Механизм действия

Механизм противоревматической активности сульфасалазина до конца не ясен. В ряде клинических и экспериментальных исследований были продемонстрированы многочисленные системные и локальные противовоспалительные и иммунные эффекты препарата (таблица 9.1).

Таблица 9.1. Механизмы действия сульфасалазина

•Антипростагландиновая активность, подавление 5-липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты (C. L. Hawkey и соавт., 1983; O. H. Nielsen и соавт., 1987)

•Подавление образования супероксидных радикалов и гипохлорной кислоты активированными нейтрофилами (О. Агиота и соавт., 1987; J. Williams и соавт., 1989; T. Pullar и соавт., 1987))

•Ингибиция хемотаксиса нейтрофилов (J. M. Rhode и соавт., 1981).

•Подавление митогениндуцированной бласттрансформации лимфоцитов in vltro (P. Sheldon и соавт., 1988: S. Cormer и H. Jasin, 1988) и in vivo (коррелирует с клинической эффективностью) (A. Samanta и соавт., 1992)

•Подавление активации В-лимфоцитов и синтеза IgM РФ (S. Comer и H. Jasin, 1988; F.Imal и соавт., 1991)

•Локальная иммуномодулирующая активность в кишечнике (M. Fujiwara и соавт., 1990)

•Антифолатное действие (C. L. Baum и соавт., 1981)

•Подавление естественной цитотоксичности (M. N. Aparicio-Pages и соавт., 1990)

•Подавление синтеза ИЛ-1-подобных субстанций моноцитами человека (L. Remving и соавт., 1990); подавление синтеза ИЛ-1 b, ИЛ-6 и ФНО-а лейкоцитами человека, стимулированными ЛПС (A. Gronberg и соавт., 1994)

•Подавление продукции ИЛ-2 Т-лимфоцитами (G. Calin и соавт., 1994)

Имеются данные о важной роли воспалительных и иммунопатологических процессов в кишечнике и нарушений кишечной флоры в развитии РА и серонегативных артритов (A. W. Segal и соавт., 1986; I. Bjarnason и соавт., 1984; P. J. Rooney и соавт., 1986). Предполагается, что один из механизмов действия сульфасалазина при артритах связан с локальным противовоспалительным, иммуномодулирующим и антимикробным действием. По мнению P. Sheldon и соавт. (1988), эффект сульфасалазина реализуется в первую очередь за счет воздействия на перемещение лимфоцитов в лимфоидную ткань тонкой кишки. Действительно, хотя сульфасалазин обладает способностью подавлять митогенстимулированную пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, этот эффект достигается только при использовании супратерапевтических доз препарата (P. J. Sheldon и соавт., 1988). Показано, что высокая концентрация сульфасалазина, обнаруживаемая в тонкой кишке, подавляет активность как В-, так и Т-лимфоцитов; в то время как сывороточный уровень сульфасалазина значительно ниже, и в такой концентрации он оказывает действие только на В-лимфоциты (D. P. M. Symmons и соавт., 1988; S. S. Comer, H. E. Jasin, 1988; F.Imai и соавт., 1991). По данным L. Kanerud и соавт. (1994), у больных РА в процессе лечения сульфасалазином отмечается снижение числа СDЗ+Т-лимфоцитов и Т-лимфоцитов, экспрессирующих у/б ТКР в биоптатах тонкой кишки, что отражает локальный иммуномодулирующий эффект препарата. У здоровых добровольцев, иммунизированных инактивированной противогриппозной вакциной, на фоне приема сульфасалазина развивается супрессия системного и кишечного гуморального