При рефрактерном РА пульс-терапия, как правило, позволяет достигнуть быстрого, но достаточно кратковременного подавления активности суставного процесса (M. R. Liebling, 1993; T. Danao и A. M. Segal, 1990). По данным M. Radia и D. E. Furst (1987), существенно не различается краткосрочный эффект при введении больным высоких (1000 мг внутривенно) или средних (320 мг внутривенно или внутримышечно) доз метилпреднизолона. Имеются данные о том, что проведение пульс-терапии в начале лечения препаратами золота позволяет существенно улучшить непосредственные результаты кризотерапии (в течение первых 6 мес.) и снизить выраженность инвалидизации в более отдаленные периоды болезни (38 мес. (M. Heytman и соавт., 1994).

Одним из преимуществ пульс-терапии является относительно низкая частота побочных реакций, а также возможность в дальнейшем использовать более низкие дозы ГКС для поддерживающей терапии. Тем не менее на фоне пульс-терапии зарегистрирован ряд характерных побочных эффектов, перечень которых представлен ниже:

1.ЧАСТЫЕ:

•гиперемия лица

•изменение вкусовых ощущений

•транзиторная артериальная гипертензия

•транзиторная гипергликемия

•невоспалительный артрит, артралгии

•миалгии

•сердцебиение

•транзиторная задержка жидкости

•остеонекроз

2.РЕДКИЕ:

•некупирующаяся икота

•анафилактические реакции, коллапс

•неврологические расстройства (судороги, галлюцинации, головные боли, тошнота)

•диссеминация инфекции\

•внезапная смерть (связана с развитием аритмий на фоне электролитных нарушений).

Смертельные исходы, зарегистрированные при проведении пульс-терапии у 3 больных с пересаженной почкой, как полагают, были связаны с сочетанным приемом диуретиков и очень быстрым (менее 20 мин.) введением препарата (S. S. Subbs и R. M. Morrel, 1973). Было высказано предположение, что индуцированная ГК вазодилатация в сочетании с нарушением входа кальция в кардиомиоциты привела к резкому снижению сердечного выброса и сосудистому коллапсу, что послужило причиной смерти больных. M. E. Shipley и соавт. (1988) сообщили о двух смертельных исходах у больных РА через 6 нед. после пульс-терапии. Однако, оба пациента имели факторы риска: в одном случае — тяжелая ишемическая болезнь сердца, а в другом — системный амилоидоз. Таким образом, для снижения риска внезапной смерти пульс-терапию не следует сочетать с мочегонными препаратами, способными индуцировать электролитные нарушения.

Тактика снижения дозы и отмены ГК

Кратковременный прием небольших доз ГК (менее 20 мг/сут) в течение 3 нед. позволяет быстро прекратить лечение без развития синдрома отмены (E. L. Hefler и L. I. Rose, 1989). Однако у больных, длительно принимающих ГК, отмена препарата является продолжительным и трудным процессом. Одна из возможных схем отмены ГК у больных, длительно получавших эти препараты, представлена в таблице 3.6.

Таблица 3.6. Схема постепенного снижения и отмены ГК (начальная доза 40 мг/сут) (по E. S. Shlom. 1992)

Б. Снижать по 2.5 мг через день каждые 3 цикла до полной отмены ГК в альтернативный день

В. При стабильном состоянии больного снижать по 5 мг через день до дозы 10 мг через день

Г. Снижать по 2.5 мг через день каждые 3 цикла до достижения дозы 2.5 через день

Д. Снижать по 1 мг через день в течение нескольких недели или месяцев Е. Отменить ГК

ДЕФЛАЗАКОРТ (Deflazacort)

Дефлазакорт — синтетический кортикостероид, являющийся дериватом преднизолона. Рассматривается как представитель третьего поколения ГК. Присутствие оксазолина в положении С-17 приводит к снижению жирорастворимости препарата (G. G. Nathansohn и соавт., 1979). Предполагается, что эта структурная особенность обусловливает способность дефлазакорта оказывать более выраженное действие на лимфоциты, чем на другие ткани (G. Buniva и соавт., 1979).

Дефлазакорт быстро адсорбируется в ЖКТ, биодоступность приближается к 70%. Пик концентрации в плазме при пероральном приеме достигается через 1-2 ч; в плазме 40% препарата находится в связи с альбумином. Метаболиты дефлазакорта выводятся главным образом с мочой, в меньшей степени с калом.

Эквивалентная преднизолону терапевтическая доза препарата варьирует от 0.66: 1 до 1: 1. Предполагается, что дефлазакорт обладает более длительной и выраженной иммуномодулирующей активностью, чем преднизолон (M. Scudeletti и соавт., 1993). В клинических исследованиях было показано, что терапевтическая эффективность дефлазакорта у больных РА, ревматической полимиалгией и другими хроническими воспалительными заболеваниями сходна с таковой преднизона (R. E. S. Gray и

соавт., 1991; M. Scudeletti и соавт., 1987).

Основным преимуществом дефлазакорта перед преднизолоном и другими ГК является менее выраженная способность нарушать метаболизм глюкозы и кальциевый обмен (M. Scudeletti и соавт., 1993; R. E. S. Gray и соавт., 1991).

Список литературы к главе "Глюкокортикоиды".

1.Иванова М. М., Соловьев С. К., Сперанский Ф. И., Насонов Е. Л.: Внутривенное введение ударных доз метилпреднизолона (пульс-терапия) при люпус нефрите. Терапевт. архив. 1983; 7: 114-117.

2.Насонов Е. Л., Иванова М. М., Панин Д. И.: Глюкокортикоиды в ревматологии: опыт использования Солю-Медрола. Клин. фарм. тер. 1994; 3: 46-49.

3.Соловьев С. К., Иванова М. М., Насонов Е. Л. и др.: Комбинированное применение ударных доз 6 метилпреднизолона и циклофосфана у больных системной красной волчанкой.

Терапевт, архив. 1985; 8: 7-12.

4.Affini А. К., Bergman R. A., Harvey J. C.: Steroid myopathy. John Hopkins Med. J. 1968; 107: 158-

174.

5.Andersen J. С.: Response of resistant idiopathic thrombocytopenic purpura to pulsed highdose dexamethasone therapy. N. Engl. J. Med. 1994; 330: 1560-1564.

6.Askari A., Vignos P. J., Moskowitz R.: Steroid myopathy in connective tissue disease. Am. J. Med. 1976; 61: 485-491.

7.Axelrod L.: Glucocortocoids. In: Textbook of rheumatology. Ed. W. N. Kelley, Å. D. Harris, S. Ruddy, C. B. Sledge. W. B. Saunders Company. Philadelphia, London, Toronto. 1993.779-796.

8.Barnes P. J., Adcock I.: Anti-inflammatory actions of steroids: molecular mechanisms. TIPS 1993; 14: 436-441.

9.Behrens Т. W. Goodwin J. S.: Glucocorticoids. In: Arthritis and allied conditions. A textbook of rheumatology. Ed. D. J. McCarty. Lea. Febiger. Philadelphia London. 1989: 604-621.

10.Bell P. R. F., Briggs J. D., Calman K. C., et al.: Reversal of acute clinical and experimental organ rejection using large doses of IV prednisolone. Lancet. 1971; 1: 876-880.

11.Boumpas D. Т., Palilogrianni F., Anastassiou E. D., Balow J. E. Glucocorticosteroid action on the immune system: molecular and cellular aspects. Clin. Exp. Rheumatol. 1991, 9, 413-423.

12.Caldwell J. R., Furst D.: The efficacy and sefety of low-dose corticosteroids for rheumatoid arthritis. Semin. Arthritis. Rheum. 1991; 21: 1-11.

13.Capewell S., Reynolds S., Shuttleworth D., et al.: Purpura and dermal thinning, associated with high dose inhaled corticosteroids. Brit. Med. J. 1990; 300: 1548-1551.

14.Cathcart E. S., Idelson B. A., Scheinberg M. A., Couser W. G.: Beneficial effects of methylprednisolone "pulse" therapy in diffuse proliferative lupus nephritis. Lancet. 1976. I, 163-166.

15.Chikanza I. C., Panayi G. S.: The interaction between the neurological and immune system in the pathogenesis of rheumatoid arthritis (abstract). Clin. Rheumatol. 1990; 90: 26-27.

16.Choy E. H., Kingsley G. H., Corkill M. M., Panayi G. S,: Intramuscular methylprednisolone is superior to pulse oral methylprednisolone during the induction phase of chrysotherapy. Brit. J. Med. 1993; 32: 734-739.

17.Christiansen C., Krane S. M.: Advances in corticosteroids. Adis Int. Langhorne. 1993, 70p. Cirino G., Peers S. H., Flower R. J., et al.: Human recombinant lipocortin I has acute local antiinflammatory properties in the rat edema test. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1989; 86: 3428-3432.

18.Comber P. G., Rossman M. D., Rappaport E. F., et al.: Modulation of human mononuclear phagocyte Fc-gamma II mRNA and protein. Cell. Immunol. 1989; 124: 297-307.

19.Conn H. O., Poynard Т.: Adrenocorticosteroid administration and peptic ulcer: A critical analysis. J. Chronic Dis. 1985; 38: 457.

20.Corkill M, M., Kirkham B. W., Chikanza I. C., Gibson Т., Panayi G. S.: Intramuscular depot methylprednisolone induction of chrysotherapy in rheumatoid arthritis: a 24 week randomized controlled trial. Brit. J. Rheumatol. 1990; 29: 274-279.

21.Cronstein B. N., Kimmel S. C., Levin R. I., et al.: A mechanism for the antiinflammatory effects of corticosteroids: the glucocorticoid receptor regulates leukocyte adhesion to endothelial cells and expression of the endothelial leukocyte adhesion receptor ELAM-1 and ICAM-I. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992; 89: 9991-9995.

22.Dalakas M. C.; Polymiositis, dermatomiositis and inclusion-body myositis. New Engl. J. Med. 1991; 1487-1498.

23.Danao Т., Segal A. M.: Pulsed suppressive treatment in rheumatoid arthritis: intravenous methylprednisolone and nitrogen mustard. J. Rheumatol. 1990; 17: 893-899.

24.Davidson E. F., Dennis E. A., Powell M., et at.: Inhibition of phospholipase A2 by lipocortin and calpactins. An effect on binding to substrate phospholipid. J. Biol. Chem. 1987; 262: 1698-1705.

25.Dixon R. B., Christy N. P.; On the various form of corticoste roid withdrawal syndrome. Amer. J. Med. 1980; 68: 224-230.

26.Emilie D., Crevon M. C., Auffredou M. T., Galanaud P.: Glucocorticosteroid-dependent synergy between interleukin I and interleukin 6 for human В lymphocytes differentiation. Eur. J. Immunol. 1988: 18: 2043-2047.

27.Flowers R. S.: Lipocortin: what is it and what does it mean? Brit. J. Rheumatol. 1992, 31, 506-508.

28.Federska N. J., Turcotte J. C., Gikas P. W., et al.: Reversal of renal allograft rejection with intravenous methylprednisolone pulse therapy. J. Surg. Res., 1972; 12: 208-215.

29.Fuller P. J.: The steroid receptor superfamily: mechanisms of diversity. FASEB. 1991, 5, 3092-3099.

30.Fu J.-Y., Masferrer J. L., Seibert K., et al.: The induction and supression of prostaglandin H2 synthase (cyclooxigenase) in human monocyte. J. Biol. Chem. 1990; 265: 16737-16740.

31.Hardin J. O., Longenecker G. L.: Handbook of drug therapy in rheumatic disease. Pharmacology and clinical aspects. Little, Brown and Company. Boston, Roronto, London. 1993: 47-76.

32.Harris E. D., Emkey R. D., Nichols J. E., et al.: Low dose prednisone therapy in rheumatoid arthritis: a double blind study. J. Rheumatol. 1983; 10: 713-721.

33.Heytman M., Ahern M. J., Smith M. D., Robert-Thompson P. J.: The longterm effect of pulsed

corticosteroids on the efficacy and toxicity of chrysotherapy in rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 1994; 21: 435-441.

34.Heifer E. L., Rose L. I.: Cortocosteroids and adrenal suppression. Characteristic and avoid the problem. Drugs 1989; 38: 838-854.

35.Hungerford D. S.: Response: the role of core decompression in the treatment of ischemic necrosis of the femoral head. Arthritis Rheum. 1989; 32: 801-806.

36.Garber E. K., Fan P. T., Bluestone R.: Realistic guidelines of corticosteroid therapy in rheumatic disease. Semin. Arthritis Rheum. 1981; II: 231-256.

37.Girard В.: Corticosteroids and ophtalmology. Rev. Pract. 1990; 40: 563-540.

38.Golding D. N., Begg T. B.: Dexametason myopathy.: Brit. Med. J. 1960; 2: 1129-1130.

39.Goulding N. J., Podgorski M. R., Hall H. D., et. al.: Autoantibodies to recombinant lipocortin-1 in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. Ann. Rheum. Dis. 1989, 48,843-850.

40.Goulding N. J., Godolphin J. L., Sharland P. R., et al.: Anti-infammatory lipocortin I production by peripheral blood leukocytes in response to hydrocortisone. Lancet 1990; 335: 1416-1418.

41.Gray R. E. S., Doherty S. M., Galloway J., et al.: A double-blind study of deflazacort and prednisone in patients with chronic inflammatory disorders. Arthritis Rheum. 1991; 34: 287-295.

42.Gunnarsson R., Lundgren G., Magnusson G., et al.: Steroid dia betesa sign of overtreatment with steroids in the vrenal graft recipient. Scand. J. Urol. Nephrol (suppl); 54: 135-138.

43.Kahl L., Medsger T. A. Jr: Severe arthralgias after wide fluctuation in corticosteroid dosage. J. Rheumatol. 1986; 13: 1063-1065.

44.Kalbak К.: Incidence of arteriosclerosis in patients with rheumatoid arthritis receiving long-term corticosteroid therapy. Ann. Rheum. Dis. 1972; 31: 196-200.

45.Kanayama Y., Shieta F., Horiguchi T. et al.: Correlation between steroid myopathy and serum lactic dehydrogenase in systemic lupus erythematosus. Arch. Int. Med. 1981; 141: 1176-1179.

46.Karin M., Yang-Yen H.-M., Chambard J.-C., et al.: Various modes of gene regulation by nuclear receptors for steroid and thyroid hormones. Eur. J. Clin. Pharm. 1993 (suppl. 1); 45: S9-S15.

47.Kaufmann M., Kahaner K., Peselow E. D. et al.: Steroid psychoses: case report and brief overview. J. Clin. Psychiatr. 1982; 43: 75-76.

48.Kershner P., Wang-Cheng R.: Psychiatric side effects of steroid therapy. Psychomatics. 1989; 30: 135-139.

49.Kimberley R. P.: Glucocorticoid therapy for rheumatic diseases. Curr. Opin. Rheumatol. 1992,4,325331.

50.Lirkham В. W., Panayi G. S.: Duurnal periodicity of cortisol secretion, immune reactivity and disease activity In rheumatoid arthritis: implication for steroid treatment. Brit. J. Rheumatol. 1988;

28:154-157.

51.Jackson S. H. D., Beevers D. G., Myers K.: Does long-term low-dose corticosteroid therapy cause hypertension? Clin. Sci. 1981; 61: 381S-382S.

52.Jefferys D. B., Lessof M. H., Mattock M. B.: Corticosteroid treatment, serum lipids and coronary artery disease. Postgrad. Med. 1980; 56: 491-493.

53.Laxer R, M., Stein L. D., Petty R. E.: Intravenous pulse methylprednisolone treatment of juvenile dermatomyositis. Arthritis Rheum. 1987; 30: 328-334.

54.Liebling M. R. Pulse methylprednisolone therapy in active rheumatoid arthritis. Int. Med. 1983; 4: No. 3.

55.Lukert В. P., Raisz L. G.: Glucocorticoid-induced osteoporosis: pathogenesis and managment. Ann. Intern. Med. 1990; 112: 352-364.

56.Masferrer J. L., Zweifer B, S., Manning P. T., et al.: Selective inhibition of inducible cyclooxygenase 2 in vitro is antiinflammatory and nonulcerogenic. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994; 91: 3228-3232.

57.Messer J., Reitman D., Sacks H. S. et al.: Association of adrenocorticosteroid therapy and pepticulcer disease. New Engl. J. Med. 1983; 309: 21-24.

58.Morand E. F., Jefferiss C. M., Dixey J., et al.: Impaired glucocorticoid induction of mononuclear leukocyte lipocortin-1 in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1994; 37: 207-211.

59.Morris С. R., Morris A. J.: Intravenous pulse corticosteroids for the treatment of frozen shoulder. Arthritis Rheum. 1994; 37 (suppl. ): S241.

60.Nathansohn G. G., Winters G., Testa D.: Steroid possessing nitrogen. HI. Synthesis of new highly active corticosteroid (17 alpha, 16 alpha) oxazoline steroids. J. Med. Chem. 1979; 10: 799-811.

61.Oddis С. V., Medsger T. A.: Current management of polymyositis and dermatomyositis. Drugs, 1989; 37: 382-390.

62.Paliogianni F., Ahuja S. S., Balow J. P., et al: Novel mechanism for inhibition of human T cells by glucocorticoids: glucocorticoids inhibit signal transduction through IL-2 receptor. J. Immunol. 1993;

252:4081-4089.

63.Pan L. Y., Mendel D. B., Zurlo J., Guyre P. M.: Regulation of the steady state level of Fc-gammaRI

mRNA by gamma-interferon and dexametasone in human monocytes, neutrophils, and U-939. J. Immunol. 1990; 145: 267-275.

64.Perretti M., Flower R. J.: Modulation of IL-l-induced neutrophil migration by dexametasone and lipicortin 1. J. Immunol. 1993; 150: 992-999.

65.Plotz P. H., Dalakas M. C., Left R. L., et al.: Current concepts in the idiopathic inflammatory myopathies: dermatomyositis and related disorders. Ann. Int. Med. 1989; III: 143-157.

66.Radia M., Furst D. E.: Comparison of three pulse methylprednisolone regimens in the treatment of rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 1988; 15: 242-246.

67.Russel R. G. G., Krane S. M. Glucocorticoids and bone. Brit. J. Rheumatol. 1993; 32 (Suppl. 2).

68.Salmon J. E., Kapur S., Meryhew N. L., et al.: High-dose, pulse intravemnous methyl prednisolone enhances Fc receptor-mediated mononuclear phagocyte function in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum, 1989; 32: 717-725.

69.Sambrook P. N., Hassall J. E., York J. R.: Osteonecrosis after high dosage, short term corticosteroid therapy. J. Rheumatol. 1984; II: 514-516.

70.Schlaghecke R., Kornely E., Wollenhaupt J., Specker C.: Glucocorticoid receptors in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1992; 35: 740-744.

71.Schlaghecke R., Beuscher D., Kornely E., Specker C.: Effects of glucocorticoids in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1994; 37: 1127-1131.

72.Schleimer R. P.: An overview of glucocorticoid anti-inflammatory actions. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1993; 45 (suppl. 1): S3-S7.

73.Scudeletti M., Piccardo C., Piovano P. L., et al.: Effects of a new heterocyclic glucocorticoid, deflazacort (DFC), on rheumatoid arthritis. Int. J. Immunopharmacol. 1987; 9: 133-139.

74.Scudeletti M., Puppo F., Lanza L., et al.: Comparison of two glucocorticoid preparations (deflazaxort and prednisone) in the treatment of immune-mediated disease. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1993; 45 (suppl. 1): S29-34.

75.Shalka H. W., Prchal J. Т.: Effect of corticosteroids on cataract formation. Arch. Ophtalmol. 1980; 98: 1772-1777.

76.Shipley M. E., Bacon P. A., Berry H., et al.: Pulse methylprednisolone in active early rheumatoid arthritis: A dose ranging study. Br. J. Rheumatol. 1988; 27: 211-214.

77.Shiom E. S.: Adrenocortical dysfunction and clinical use of steroids. In. Clinical pharmacy and therapeutidc. Ed. E. T, Herfindal, D. R. Gourley, L L. Hart. Williams. Wilkins. 1992: 245-266.

78.Solito E., Raugei G., Melli M., Parente L.: Dexamethasone induces the expression of the mRNA of lipocortin I and 2 and the release of lipocortin I and 5 in the differentiated, but not undifferentiated U-937 cells. FEBS lett. 1991; 291: 238-244.

79.Stenberg E. M., Young W. S.. Bernardini R.,et al.: A central nervous system defect in biosynthesis of corticotropin-releasing hormone is associated with susceptibility to streptococcal cell wallinduced arthritis in Lewis rats. Proc. Nati, Acad. Sci. USA 1989: 86: 4771-4775.

80.Sternberg E. M., Chousos G. P., Wilder R. L, Gold P. W.: The stress response and the regulation of inflammatory disease. Ann. Intern. Ned. 1992; 117: 854-866.

81.Stuck A. E., Minder C. E., Frey F. J.: Risk of infectious complications in patients taking glucocorticosteroids. Rev. Infect. Dis. 1989; 2: 954-963.

82.Subbs S. S., Morrel R. M.: Intravenous methylprednisolon sodium succinate adverse reaction reported in assocoation with immunosupressive therapy, Transpl. Proc. 1973; 5: 1145-1146.

83.Svenson К. L. G., Lithell H., Hallgren R., Vesby B.: Serum lipoprotein in acute rheumatoid arthritis and other chronic inflammatory arthritides. II. Effects of antiinflammatory and disease-modifying drug treatment. Arch. In tern. Med. 1987; 147: 1917-1920.

84.Tyrrel J. B., Baxter J. D. Glucocorticoid therapy. In: Endocrinology and methabolism. Ed. Feling P., Baxter J. D., Broadus A. E., Frohman L. A. New York, McGraw-Hill, 1987, p. 787.

85.Uitto J., Teir H.,Mustakallio K. K.: Corticosteroid-induced inhibition of the biosynthesis of human skin collagen. Biochim Pharmacol. 1972; 21: 2161-2167.

86.Weiner E. S.,Abeles M.: Aseptic necrosis and glucocortiticosteroids in systemic lupus erythematosus: a reavalution. J. Rheumatol. 1989; 16: 604-608.

87.Vignos P. J.: Polymiositis and dermatomyositis. Landmarks in rheumatol. 1985; 3: 1012.

88.Weiss M.: Corticosteroids in rheumatoid arthritis. Semin. Arthritis. Rheum., 1989; 19: 9-21.

89.Wenner M. H: The use of steroidal agents via intermitent pulse administration. In.: Therapeutic controversies in the rheumatic diseases. Ed. R. F. Willkens, S. L. Dahl. Grune and Stratton Inc. Orlando, New York, London. 1987. 93-132.

90.Williams 1.: A survey of pulsed intravenous methylprednisolon In the treatment of rheumatoid diseases. Geriart. Med. Today. 1984, 3, 97-108.

91.Yoshida S., Matai Y., Hattori H., et al.: A case of HLA-B27 negative ankylosing spondilitis treated with methylprednisolone pulse therapy. J. Rheumatol. 1993; 20: 1805-1806.

92.Zizic R. M., Marcoux C., Hungerford D. S., et al.: Corticosteroid therapy associated with ischemic