- •СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ
- •ПРЕДИСЛОВИЕ
- •ВВЕДЕНИЕ
- •СОВРЕМЕННЫЕ КЛАССИФИКАЦИИ ПРОТИВОРЕВМАТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
- •Список литературы к введению "Современные классификации противоревматических препаратов"
- •ГЛАВА 1 ИММУНИТЕТ И ВОСПАЛЕНИЕ ПРИ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
- •1.1. Иммунный ответ
- •1.2. Иммуногенетическая предрасположенность
- •1.3. Воспаление
- •1.4. Нейтрофилы
- •1.5. Макрофаги
- •1.6. Тромбоциты
- •1.7. Эндотелиальные клетки
- •1.8. Клеточные молекулы адгезии
- •1.9. Взаимодействие ЭК и лейкоцитов
- •1.10. Цитокины и факторы роста
- •1.10.2. Иммунорегуляторные цитокины
- •1.10.3. Пpовоспалительные цитокины
- •1.10.4. Факторы роста и дифференцировки
- •1.10.5. Регуляция цитокиновой сети
- •1.11. Система комплемента
- •1.12. ПГ, Л Т и другие медиаторы воспаления
- •1.14. Активированные формы кислорода
- •1.15. Протеиназы и их ингибиторы
- •1.16. Вазоактивные амины, окись азота и эндотелины
- •Список литературы к главе "Иммунитет и воспаление при ревматических заболеваниях"
- •ГЛАВА 2 НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
- •Таблица 2.1. Классификация НПВС (по P. I. Clements и H. E. Paulus. 1994)
- •Механизм действия
- •Возможные точки приложения фармакологической активности НПВС (no P. M. Brooks, 1993).
- •Клиническое применение
- •Таблица 2.2. Рекомендуемые дозы НПВС при ревматических заболеваниях.
- •Таблица 2.3. Средний период полужизни различных НПВС (P. M. Brooks, 1993)
- •Побочные эффекты
- •Поражение почек
- •Гиперчувствительность
- •Кожные реакции
- •Гематологические нарушения
- •Взаимодействия НПВС с другими препаратами
- •Использование НПВС при СКВ
- •Использование аспирина при АФС
- •Использование НПВС в период беременности и лактации
- •Список литературы К главе "Нестероидные противовоспалительные препараты"
- •ГЛАВА 3 ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ
- •Заболевания, для лечения которых используются ГК
- •Общая характеристика ГК
- •Фармакодинамика
- •Таблица 3.1. Характеристика глюкокортикоидных препаратов
- •Механизм действия
- •Механизмы резистентности к ГК
- •Клиническое применение
- •Побочные эффекты
- •Поражение ЦНС
- •Поражение глаз
- •Поражение ЖКТ
- •Гематологические нарушения
- •Синдром отмены ГК и мышвчно-скелетные нарушения
- •Поражение кожи
- •Локализованная липогипертрофия
- •Метаболические и эндокринные эффекты
- •Иммуносупрессия
- •Применение ГК при некоторых заболеваниях
- •Альтернирующая терапия ГК
- •Пульс-терапия
- •Тактика снижения дозы и отмены ГК
- •ДЕФЛАЗАКОРТ (Deflazacort)
- •Список литературы к главе "Глюкокортикоиды".
- •ГЛАВА 4 ПРЕПАРАТЫ ЗОЛОТА
- •Фармакологические свойства
- •Механизм действия
- •Клиническое применение и тактика лечения
- •Побочные эффекты (таблица 4.2.)
- •Гематологические нарушения
- •Поражение легких
- •Поражение ЖКТ
- •Поражение ЦHC
- •Поражение глаз
- •Постинъекционные реакции
- •Рекомендации по наблюдению за больными в процессе лечения препаратами золота:
- •Лечение токсических осложнений кризотерапии
- •Список литературы К главе "Препараты золота"
- •ГЛАВА 5 D-ПЕНИЦИЛЛАМИН И ДРУГИЕ ТИОЛСОДЕРЖАЩИЕ ВЕЩЕСТВА С БЛИЗКОЙ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 5.1. D-ПЕНИЦИЛЛАМИН
- •Механизм действия
- •Клиническое применение и тактика лечения
- •Лекарственные взаимодействия
- •Побочные эффекты (таблица 5.1)
- •Поражение ЖКТ
- •Гематологические нарушения
- •Поражение почек
- •Поражение легких
- •Поражение нервной системы
- •Аутоиммунные нарушения
- •5.2. БУЦИЛЛАМИН (Bucillamine)
- •5.3. ПИРИТИНОЛ (Pyritinol)
- •5.4. ТИОПРОНИН (Thiopronin, alpha-mercaptopropionylglycine)
- •5.5. КАПТОПРИЛ
- •К главе "D-пеницилламин и тиолсодержащие вещества с близкой фармакологической активностью"
- •ГЛАВА 6 МЕТОТРЕКСАТ
- •Фармакологические свойства
- •Механизм действия Возможные механизмы действия метотрексата при ревматических заболеваниях:
- •Клиническое применение
- •Ювенильный артрит
- •Гранулематоз Вегенера (ГВ)
- •Болезнь Такаясу
- •Гигантоклеточный артериит
- •Синдром Когана
- •Побочные эффекты
- •Поражение ЖКТ
- •Поражение кожи и слизистых оболочек
- •Гематологические нарушения
- •Поражение легких
- •Поражение печени
- •Инфекционные осложнения
- •Другие осложнения
- •10-ДИАЗАМИНОПТЕРИН (10-DEAZAAMINOPTERIN)
- •Список литературы К главе "Метотрексат"
- •ГЛАВА 7 АНТИМАЛЯРИЙНЫЕ (АМИНОХИНОЛИНОВЫЕ) ПРЕПАРАТЫ
- •Фармакологические свойства
- •Механизм действия
- •Таблица 7.1. Иммунные эффекты антималярийных препаратов
- •Антиагрегационное действие
- •Анальгетическая активность
- •Лекарственная резистентность
- •Липидный обмен
- •Клиническое применение
- •Дискоидная волчанка и СКВ
- •Побочные эффекты
- •Желудочно-кишечные осложнения
- •Поражение кожи
- •Неврологические нарушения
- •Офтальмологические осложнения
- •Список литературы к главе "Антималярийные препараты"
- •ГЛАВА 8 ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
- •8.1. Алкилирующие агенты
- •8.1.1. Циклофосфамид
- •Фармакологические свойства
- •Механизм действия
- •Клиническое применение
- •Системные васкулиты
- •Побочные эффекты
- •Поражение мочевого пузыря
- •Гематологические нарушения и инфекционные осложнения
- •Злокачественные новообразования
- •Желудочно-кишечные расстройства.
- •Другие осложнения
- •8.1.2 Хлорамбуцил (ХБ)
- •8.2. Азатиоприн
- •Фармакологические свойства
- •Механизм действия
- •Клиническое применение
- •Побочные эффекты
- •8.3. Цитозин-арабинозид
- •Список литературы к главе "Цитотоксические препараты"
- •ГЛАВА 9 СУЛЬФАСАЛАЗИН
- •Фармакологические свойства
- •Механизм действия
- •Клиническое применение и тактика лечения
- •Анкилозирующий спондилоартрит
- •Побочные эффекты (таблица 9.3.).
- •Список литературы к главе "Сульфасалазин"
- •ГЛАВА 10 ЦИКЛОСПОРИН А И ДРУГИЕ ПРЕПАРАТЫ С БЛИЗКИМИ МЕХАНИЗМАМИ ДЕЙСТВИЯ 10.1. Циклоспорин А
- •Фармакологические свойства ЦсА (таблица 10.1)
- •Механизм действия
- •Тактика лечения
- •Клиническое применение
- •Болезнь Бехчета
- •Побочные эффекты
- •Поражение почек
- •Артериальная гипертензия
- •Злокачественные новообразования
- •Другие побочные реакции
- •Механизм действия
- •Клиническое применение
- •10.3. Рапамицин
- •Механизм действия
- •Список литературы к главе "Циклоспорин А, FК-506, рапамицин"
- •ГЛАВА 11 ТЕНИДАП
- •Механизм действия
- •Клинические испытания
- •Побочные эффекты
- •Список литературы К главе "Тенидап"
- •ГЛАВА 12 ВНУТРИВЕННЫЙ ИММУНОГЛОБУЛИН
- •Механизмы действия (таблица 12.1)
- •Клиническая эффективность и схема лечения
- •Cистемные васкулиты
- •Другие заболевания
- •Побочные эффекты
- •Список литературы к главе "Внутривенный иммуноглобулин"
- •ГЛАВА 13 МЕТОДЫ АФЕРЕЗА, ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНАЯ ФОТОХИМИОТЕРАПИЯ, ДРЕНАЖ ГРУДНОГО ЛИМФАТИЧЕСКОГО ПРОТОКА, ОБЩЕЕ ОБЛУЧЕНИЕ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ
- •13.1. Методы афереза
- •Таблица 13.1. Использование плазмафереза при заболеваниях человека
- •Системные васкулиты
- •Побочные эффекты
- •Пульс-синхронизация
- •Селективный аферез
- •13.2. Экстракорпоральная фотохимиотерапия (ЭФХТ)
- •Механизм действия
- •Схема лечения
- •Клинические испытания
- •Псориатический артрит
- •ССД и ювенильный ДМ
- •13.3. Дренаж грудного лимфатического протока (ДГЛП)
- •Клиническое применение
- •13.4. Общее рентгеновское облучение
- •Механизм действия
- •Клиническое применение
- •Побочные эффекты (таблица 13.2.)
- •Список литературы К главе "Методы афереза, экстракорпоральная фотохимиотерапия, дренаж грудного лимфатического протока, общее рентгеновское облучение"
- •ГЛАВА 14 МЕТОДЫ ИММУНОТЕРАПИИ
- •14.1. Моноклональные антитела
- •14.1.1. Антитела к CD4
- •Клиническая эффективность
- •Побочные эффекты
- •14.1.2. Антитела к CDw52 (САМРАТН-1Н; Burroughs Wellcome. Великобритания)
- •14.1.3. Антитела к СD5-иммуноконъюгат (СD5 Плюс) (ХОМА Corporation, США)
- •14.1.4. Антитела к ФНО-а
- •Химерные моноклональные антитела (сА2; Centocor, США)
- •Гуманизированные моноклональные антитела (CDP571 lgG4; Celltech, Великобритания)
- •14.1.5. Антитела к CD54 (IСАМ-1 (BIRRR1. Boehringer Ingelheim, Германия)
- •14.2. Цитокиновые рецепторы и антагонисты цитокиновых рецепторов
- •14.2.1. Рецептор ФНО (ФНО: Fс) (Immunex, США)
- •14.2.2. DAB486 ИЛ-2 (Seragen, США)
- •14.2.3. Растворимые ИЛ-2Р (ANAKIRA; Synergen, США)
- •14.2.4. Антагонист ИЛ-1P (Synergen, США: Immunex Res., США)
- •14.3. Вакцинация пептидом ТКР Vb 17 (Immune Response Corporation, США)
- •14.4. Препараты ИФ
- •Механизм действия:
- •Список литературы к главе "Иммунотерапия в ревматологии"
- •ГЛАВА 15 ДРУГИЕ ПРЕПАРАТЫ И МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ
- •15.1. Левамизол и другие производные имидазола
- •Фармакологические свойства
- •Механизм действия
- •Клиническое применение
- •Другие заболевания
- •Побочные эффекты
- •Сенсорно-неврологические нарушения
- •Поражение ЖКТ
- •Идиосинкразические реакции
- •Тактика лечения
- •15.2. Колхицин
- •Фармакологические свойства
- •Механизм действия
- •Клиническое применение (таблица 15.1.)
- •Подагра
- •Псориатический артрит (ПА)
- •Пирофосфатная артропатия
- •Саркоидоз
- •Семейная средиземноморская лихорадка (периодическая болезнь)
- •Болезнь Бехчета
- •Амилоидоз
- •Другие заболевания
- •Побочные эффекты
- •15.3. Гормоны тимуса
- •15.4. Антибактериальные препараты
- •15.4.1. Тетрациклиновые препараты
- •Механизм действия
- •Клинические испытания
- •15.4.2. Рифадин
- •15.4.3. Сульфаметоксазол/триметоприм
- •15.5. Лобензарит
- •Механизм действия
- •15.6. Бромокриптин
- •Обоснование к применению
- •15.7. Микофенолат мофетил (Mycophenolat mofetil, RS-61443-000)
- •Механизм действия
- •Клинические испытания
- •15.8. Гидрохлорид амиприлозы (Amiprilose hydrochloride)
- •15.9. Субриум (SubreumR) (ОМ8980)
- •Механизм действия
- •15.11. Талидомид
- •Иммунные эффекты
- •Клиническое применение
- •Побочные эффекты
- •15.12. Тепоксалин (Tepoxalin)
- •Механизм действия
- •15.13. Линомид (Linomide)
- •15.14. Таксоиды
- •Механизм действия
- •15.15. Ультрафиолетовая фототерапия
- •Механизм действия
- •Клинические испытания
- •15.16. Мерказолил (Methimazole)
- •15.17. Витамин E
- •15.18. Витамин D
- •15.19. Гранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ)
- •15.20. Пентоксифиллин
- •15.21. Кетотифен
- •15.22. Лефлуномид (Leflunomid)
- •Механизм действия
- •Клинические испытания
- •Список литературы к главе "Другие препараты и методы лечения"
- •ЗАКЛЮЧЕНИЕ. ПЕРСПЕКТИВЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
- •Список литературы к заключению "Перспективы фармакотерапии ревматических заболеваний"
- •ПРИЛОЖЕНИЕ. КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ПРОТИВОРЕВМАТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
- •ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
1-6.
18.Jaffe J. A.: Penicillamine treatment of rheumatoid arthritis: Effect on immune complexes. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1975; 256: 330-337.
19.Jaffe I. A., Thyol compaunds with penicillamine-like activity and possible mode of action in rheumatoid arthritis. Anti-Rheumatic drugs. Ed. E. S. Huskisson, 1984. p555-558.
20.Jaffe I. A.: Angoitensin converting enzyme inhibitors in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 19841 27: 7: 840.
21.Jaffe I. A. Penicillamine. In: Arthritis and allied conditions. A textbook of rheumatology. Ed. D. J. McCarty. Lea/Febiger. Philadelphia, London. 1989: 593-603.
22.Jayson M. I. V., Lovell C., Black C. M.: Penicillamine therapy in systemic sclerosis. Proc. R. Soc. Med. 1977; 70: 82-88.
23.Joyce D. A.: D-penicillamine. Bailleres Clinical Rheumatol. 1990; 4: 553-574.
24.Lemmel E.-M., for the European Multicentre Study Group. Comparison of pyritinol and auranofin in the rheumatoid arthritis. Brit. J. Rheumatol., 1993; 32: 375-382.
25.Lipsky P. E., Ziff M.: Inhibition of human helper T cell function in vitro by d-penicillamine and CuS04. J. Rheumatol. 1980; 15: 1069.
26.Lyle W. H. Penicillamine. In: Anti-rheumatic drugs. Ed. E. C. Huskisson. Praeger. 1983: 521-554.
27.Martin M. F. R., McKenna F., Bird H. A., et al.: Captopril. A new treatment for rheumatoid arthritis. Lancet 1984; 2: 1325.
28.Medsger T. A. Jr.: D-penicillamine treatment of lung involvement in patients with systemic sclerosis, (scleroderma). Arhritis Rheum. 1987; 30: 832-834.
29.Mertel C. L., Camus J. P., Prier A., et al.: Captopril in rheumatoid arthritis. Cong. Rheumatol. Paris., 1989; 1389.
30.Nimni M. E.: Penicillamine and collagen metabolism. Scand. J. Rheumatol. 1979; 8: 71-78.
31.Pasero G., Ciompi M. L.: Thypronine therapy in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1979; 22; 803-804.
32.Pasero G., Pellegrini P., Ambanelli U., et al.: Controlled multicentric trial of tiopronin and D- penicilliamine for rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1982; 25: 923-929.
33.Perett D.: The metabolism and pharmacology of D-penicillamine. J. Rheumatol. 1981; 8 (suppl. 7): 41-50.
34.Pool K. D., Feit H., Kirkpatrick J.; Penicillamine-induced neuropathy In rheumatoid arthritis. Ann. In tern. Med. 1981; 95: 457-458.
35.Rashiwazaki S., Shiokawa Y.: Bucillamine: a new immunomodulator. Int. J. Immunother. 1987: 3: 1-6.
36.Steen V. D., Medsger T. A., Rodnan G. P.: D-penicillamine therapy in progressive systemic sclerosis (scleroderma). Ann. Intern, Med. 1882; 97: 652-658.
37.Steen V. D. et. al.: The effect of D-penicillamine on pulmonary findings in systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 1985; 28: 882-888.
38.Steven M. M., Morrison M., Sturrock R. D.: Penicillamine in ankylosing spondilitis. J. Rheumatol. 1985; 12: 735.
39.Sany J., Jorqensen C., Ash L., et al.: A Randomized double blind controlled study (RCS) of methotrexate (MTX) and tiopronin in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1993; 36 (suppl.): S-81.
40.Shindo K., Baker J. R., Munafo D. A., Bigby T, D.: Captopril inhibits neutrophil synthesis of leukotriene B4 in vitro and in vivo. J. Immunol. 1994; 153: 5750-5795.
41.Shiokawa Y., Abe C., Warabi S., et al,: Clinical evaluation of SA96 on rheumatoid arthritis. Jpn. J. Inflamm. 1985; 5: 333-343.
42.Youinou P., Keusch J.,Casburn-Budd R., et al.: Tiopronin-induced reduction of rheumatoid factor functional affinity and asialyted IgG in patients with rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Rheumatol. 1992; 10: 333-338
ГЛАВА 6 МЕТОТРЕКСАТ
Метотрексат (МТ) относится к группе антиметаболитов, по структуре близок к фолиевой кислоте. Фолиевая (птиролглутаминовая) кислота состоит из птеридиновых групп, связанных с парааминобензойной кислотой, соединенной с остатками глутаминовой кислоты. МТ отличается от фолиевой кислоты заменой аминогруппы на карбоксильную группу в 4-м положении птеридиновой молекулы и добавлением метиловой группы в 10-м положении 4-аминобензойной кислоты.
Фармакологические свойства
После перорального приема 10-25 мг МТ уровень абсорбции препарата колеблется в очень
широких пределах —от 25 до 100%, в среднем составляя 60-70%, а биодоступность варьирует от 28 до 94% (D. Oguey и соавт., 1992). У одного и того же больного на фоне достаточно длительного лечения уровень абсорбции МТ при увеличении дозы от 7.5 до 25 мг не меняется.
Максимальная концентрация препарата в крови достигается через 2-4 ч. Прием МТ вместе с пищей замедляет время, необходимое для достижения максимальной концентрации в сыворотке, примерно на 30 мин., но уровень его абсорбции и биодоступность не меняются (D. Oguey и соавт., 1992; G. D. KozIovski и соавт., 1992). Следовательно, больные могут принимать МТ вместе с едой (G. Kozlovski и соавт., 1992). Элиминация МТ происходит преимущественно в почках за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Время полужизни препарата колеблется от 2 до 6 ч. Развитие почечной недостаточности приводит к замедлению экскреции препарата и увеличению его токсичности. Несмотря на достаточно быстрое выведение МТ из крови, его полиглутамированные метаболиты обнаруживаются внутриклеточно в течение не менее чем 7 дней после однократного приема. При РА особенно высокая концентрация МТ выявляется в синовиальной мембране, что частично позволяет объяснить его высокую эффективность при РА (C. Bologna и соавт., 1993).
Механизм действия Возможные механизмы действия метотрексата при ревматических заболеваниях:
1.подавление пролиферации мононуклеарных клеток и синтеза антител (РФ) В-лимфо-цитами;
2.подавление образования ЛТВ4;
3.снижение синтеза ИЛ-1;
4.подавление пролиферации ЭК и фибробластов;
5.подавление функциональной активности нейтрофилов;
6.подавление активности протеолитических ферментов в суставной полости;
7.усиление синтеза растворимых антагонистов IL-1 и растворимых ФНОР.
В организме человека фолиевая кислота расщепляется ферментом дегидрофолатредуктазой с образованием метаболически активных продуктов: дигидрофолиевой и тетрагидрофолиевой кислот, которые принимают участие в конверсии гомоцистеина в метионин, образовании пуринов и тимидилата, необходимых для синтеза ДНК. Одним из основных фармакологических эффектов МТ является связывание и инак-тивация дегидрофолатредуктазы. Кроме того, в клетке МТ подвергается полиглутамилированию с образованием дериватов, которым в настоящее время придают очень важное значение в реализации биологической активности МТ. Например, в клетках опухоли молочной железы 55% МТ подвергается полиглутамированию в течение 24 ч. (J. Jolivet и соавт., 1982). Эти метаболиты в отличие от "нативного" МТ оказывают ингибиторное действие не только на дегидрофолатредукта-зу, но и на "дистальные" фолатзависимые ферменты, включая тимиди-латсинтетазу, фосфорибозиламиноамидазолкарбоксамид трансформи-лазу (АИКАР), а возможно, и трифункциональные ферменты (10-фор-милтетрагидрофолатсинтетазу, циклогидролазу, дегидрогеназу), также принимающие участие в синтезе ДНК.
Таким образом, терапевтические эффекты и токсичность МТ определяются фолатзависимыми механизмами. Однако они зависят от степени ингибиции не только дегидрофолатредуктазы, но и других ферментов, участвующих в биотрансформации фолиевой кислоты. Предполагают, что именно этим объясняется терапевтическая эффективность низких доз МТ, недостаточных для полной ингибиции активности дегидрофолатредуктазы. Действительно, подавление активности дегидрофолатредуктазы, ведущее к снижению синтеза ДНК, наблюдается главным образом при назначении сверхвысоких доз МТ онкологическим больным и составляет основу антипролиферативного действия препарата. При использовании низких доз МТ ингибиция дегидрофолатредуктазы, вероятно, имеет существенно меньшее значение, а клиническая эффективность связана с действием его глутаминированных производных. Поскольку метаболизм МТ завершается в течение 24 ч., большая часть принимаемого 1 раз в неделю МТ находится внутри клеток в форме полиглутаминированных дериватов. Последние особенно активны в отношении ингибиции тимидилатсинтетазы и особенно АИКАР, рибозидный компонент которой обладает способностью инги-бировать аденозиндезаминазу и S-аденозил-гомоцистеин гидролазу (J. E. Baggot и соавт., 1993). Примечательно, что активность этих ферментов нарушена у больных с синдромом тяжелого комбинированного иммунодефицита, связанного с генетическим дефектом аденозиндеза-миназы. Представляется весьма вероятным, что на фоне лечения низкими дозами МТ именно накопление метаболитов АИКАР может быть одной из причин противовоспалительного и мягкого иммуносупрессив-ного действия препарата. В недавнем экспериментальном исследовании B. N. Cronstein и соавт. (1993) были получены новые доказательства того, что противовоспалительный эффект МТ не зависит от его антипролиферативного действия и связан со свойством препарата вызывать внутриклеточное накопление АИКАР, что в свою очередь ведет к высвобождению аденозина, проявляющего антивоспалительную активность. На модели экспериментального воспаления у мышей было показано, что противовоспалительное действие МТ ассоциируется с увеличением концентрации
АИКАР в спленоцитах и с продукцией аденозина. При этом селективный антагонист аденозиновых рецепторов типа 2 (3,7 метил-1-пропаргилксантин) полностью устранял противовоспалительное действие МТ. По мнению авторов, эти данные позволяют рассматривать МТ, по крайней мере при использовании его в низких дозах, не как иммуносупрессивное средство, а как новый тип НПВС, противовоспалительный эффект которого связан со стимуляцией высвобождения аденозина в очаге воспаления. По данным экспериментальных исследований, МТ подавляет пролиферацию ЭК (B. Haraoui и соавт., 1991) и рост синовиальных фибробластов (S. Hirata и соавт., 1989; F. A. Meyer и соавт., 1993), что также связывают со способностью препарата стимулировать высвобождение аденозина из ЭК и фибробластов (B. N. Cronstein и соавт., 1992; R. Wolf и соавт., 1992). Примечательно, что индуцированное МТ высвобождение аденозина вызывает образование многоядерных гигантских клеток, принимающих участие в образовании множественных ревматоидноподобных узелков — характерного осложнения лечения МТ (J. Merrill и соавт., 1993).
У больных РА на фоне лечения низкими дозами МТ отмечается подавление спонтанного синтеза IgM и IgM РФ нестимулированными и стимулированными митогеном лаконоса мононуклеарными клетками, снижение концентрации иммуноглобулинов (P. A. Anderson и соавт.,
1985), титров IgM РФ и IgA РФ (N. Olsen и соавт.. 1987; G. S. Alarcon и соавт., 1990) и IgA РФ,
коррелирующее с клиническим улучшением. При этом спонтанный синтез IgM РФ снижается очень быстро, уже через 24-48 ч. после однократного приема препарата.
На фоне лечения МТ не отмечается подавления пролиферативного ответа лимфоцитов, оцениваемого по включению тимидина (C. Johnston и соавт., 1988). Однако использование тимидиновой метки не позволяет определить истинное состояние лимфоцитов, поскольку МТ ингибирует активность тимидилатсинтетазы. Кроме того, in vitro высокие дозы МТ блокируют клеточный цикл в G2-фазе, не влияя на включение тимидина. По данным N. J. Olsen и L.A. Murray (1989), МТ подавляет пролиферацию мононуклеарных клеток в тесте, в котором вместо тимидина использовали дезоксиуридин. При интерпретации этих результатов необходимо учитывать тот факт, что МТ, ингибируя конверсию дезоксиуридиновой кислоты в тимидилат, блокирует включение не только тимидина, но и дезоксиуридина. По данным P. Martinez-Osuma и соавт. (1993), у больных РА, леченных МТ, не наблюдается изменения пролиферативного ответа лимфоцитов по данным метода, основанного на определении активности тимидилатсинтетазы (включение ЗН-дезок-сиуридина). По мнению авторов, эти результаты, а также то, что лей-коворин не снижает эффективность МТ, свидетельствуют том, что лечебный эффект низких доз МТ не связан с иммунодепрессивным действием. При низкой концентрации фолатов в культуре пролифератив-ный ответ лимфоцитов больных РА, леченных МТ, ниже, чем в норме, и у больных РА, не леченных МТ (R. J. Hine и соавт., 1992).
Число В-, CD4+-, СD8+-лимфоцитов, соотношение СD4+Т-лимфоцитов и СD8+Т-лимфоцитов существенно не меняется (R. Segal и соавт., 1990; J. M. Kramer и соавт., 1993), но при проспективном анализе результатов отмечена тенденция к увеличению абсолютного количества СD4+Т-лимфоцитов (M. E. Weinblatt и соавт., 1975) и усиление активности ЕК-клеток. Предполагается, что, поскольку ЕК-клетки обладают способностью ингибировать дифференцировку В-лимфоцитов, это является одним из возможных механизмов, определяющих ингибирую-щее влияние МТ на синтез аутоантител, в первую очередь РФ.
В клинических исследованиях было показано, что при использовании МТ клиническое улучшение развивается значительно быстрее, чем при лечении другими базисными препаратами, в том числе цитостати-ческими, имеет четкую зависимость от дозы, быстро исчезает после отмены препарата и коррелирует со снижением концентрации острофа-зовых белков, но не СОЭ (N. Songsiridej и D. E. Furst, 1990). Предполагается, что противовоспалительное действие МТ связано с ингибицией синтеза ЛТВ4 (J. L. LeRoux и соавт., 1992; R. I. Speling и соавт., 1990), с подавлением образования супероксидных радикалов (I. M. M. Laurindo и соавт., 1993), провоспалительных цитокинов и протеолитических ферментов. По данным J. L. LeRoux и соавт. (1992), однократный прием 10 мг МТ больными РА вызывает снижение синтеза LTB4 на 32%. В исследовании R. I. Speling и соавт. (1990) было показано, что на следующие сутки после приема МТ наблюдается снижение активации лейкоцитов кальциевым ионофором. Подавление функции нейтрофилов может быть также связано со способностью МТ стимулировать высвобождение аденозина из клеток соединительной ткани (B. N. Cronstein и соавт., 1991). Экспериментальные данные D. Goddard и соавт. (1993) говорят о том, что один из возможных противовоспалительных механизмов действия МТ связан с подавлением активности фосфолипазы А2.
Имеются многочисленные данные, свидетельствующие о влиянии МТ на синтез провоспалительных и иммунорегуляторных цитокинов. Установлено, что МТ снижает синтез ИЛ-1 макрофагами при адъю-вантном артрите у крыс (К. М. Соnnоlу и соавт., 1988) и подавляет индуцированное ИЛ-1 обострение коллагенового артрита у мышей, В опытах in vitro было показано, что МТ подавляет биологическую активность ИЛ-1 (L. C. Miller и соавт., 1988; R. Segal и соавт., 1990). Предполагается, что этот эффект препарата может быть обусловлен или связыванием МТ с ИЛ-1 b вследствие структурной гомологии последнего с дегидрофолатредуктазой (L. C. Miller и соавт., 1988), или антифо-латными эффектами МТ (R. Segal и соавт., 1990). Кроме того, in vitro МТ подавляет