and a child by the combination of oral cyclosporin (CsA) and high dose intravenous gamma globulin (IVIG) after failure to respond to steroids and other immunosupressive agents. Arthritis Rheum. 1993; 36 (suppl.): S90.

57.Sehgal S. N., Baker H., Vezina C.: Rapamycin (AY-22, 989), a new antifungal antibiotic. J. Antibiot. 1975; 28: 727-232.

58.Sigal N. H., Dumont F. J.: Cyclosporin A, FK-506, and rapamycin: pharmacologic probes of lymphocyte signal transduction. Ann. Rev. Immunol., 1992; 10: 519-560.

59.Sugiama E., Suzuki H., Turu I. S. et al.: FK506, an immunosuppressant, partially inhibits interleukin 6 production by adherent rheumatoid synovial cells. J. Rheumatol. 1994; 21: 1597-1601.

60.Svenson K. L. G., Hoirndahl R., Klareskos L. et. al.: Cyclosporin A threatment in a case of relapsing polychodritis. Scand J. Rheumatol. 1984; 13: 329-333.

61.Thompson A. W.: The effects of cyclosporin A on non-T-cell components of the immune system. J. Autoimmunity. 1992; 5 (Suppl. A): 167-176.

62.Thompson A. W., Duncan J. I.: The influence of cyclosporin A on T cell activation, cytokine gene expression and cell mediated immunity. In Cyclosporin. Mode of action and clinical application. A. W. Thompson, ed. Kluwer Academic Publishers, London, pp. 50-81,1989.

63.Tokuda M., Kurata N., Mizoguchi A., Inoh M. et al.: Effect of low dose cyclosporin A on systemic lupus erythematosus disease activity. Arthritis Rheum., 1994; 37: 551-558.

64.Torley H., Yocum D.: Effects of dose and treatment duration on adverse experiences with cyclosporin in RA: analysis of North American trial. Arthritis Rheum. 1994; 37 (suppl.): S-334.

65.Tugwell P., Pincus Т., Yocum D. et al.: A multi-center, double-blind, randomozed trial of low-dose cyclosporin and placebo therapy in combination with methotrexate in patients with severe rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1994; 37 (suppl.): S-361.

66.Walsh B. T., Seaver N., Bennett R., et al.: Immunologic profile of rheumatoid arthritis patients treated with cyclosporin A and methotrexate: results from double-blind placebo-controled study. Arthritis Rheum., 1992: 35: S106.

67.Warner L. M., Adams L. M., Sehgal S. N.: Rapamycin prolongs survival and arrests patho-physlologic changes in murine systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1994; 37: 289-297.

68.Wells G., Tugwell P.: Cyclosporin A in rheumatoid arthritis: overrewiew of efficacy. Brit. J. Rheumatol. 1993; 32 (Suppl. 1): 51-56.

69.Yocum D. E., Wilder R. L., Dougherty et. al.: Immunologic parameters of response in patients with rheumatoid arhritis treated with cyclosporin A. Arthritis rheum. 1990: 33: 1310-1316.

70.Zacharie H., Zacharie E.: Cyclosporin A treatment of systemic sclerosis. Brit. J. Dermatol, 1990; 5: 677681.

71.Zimmerman J., Ochalski S., Qian Xiang et al.: Therapeutic effects of Sirolimus (Rapamycin) on superantigen-facilated collagen-induced arthritis. Arthritis Rheum. 1994: 37 (suppl.): S-398.

ГЛАВА 11 ТЕНИДАП

Тенидап (Pfizer Central Research, Groton, CT), который в настоящее время зарегистрирован под торговым названием ENABLEX, проходит III фазу клинических испытаний при РА в ряде стран Западной Европы и США.

Тенидап представляет собой натриевую соль [5-хло-3.2-дигидро-3 (гидрокси-2-тиенилметилен)-2-оксо- 1Н-индол-1 карбоксимида], обладает оригинальной химической структурой, отличающейся от таковой других известных противовоспалительных препаратов (I. G. Otterness и соавт., 1989).

Механизм действия

Вначале препарат разрабатывался как ингибитор 2 ключевых ферментов арахидонового каскада: ЦОГ и 5-липоксигеназы; эти эффекты тенидапа были подтверждены в серии экспериментальных и клинических исследований (T. J. Carty и соавт., 1988; H. Blackburn и соавт., 1990; 1991; E. Moilanen и соавт., 1988; D. M. Smith и соавт., 1990). Однако очень скоро было показано, что тенидап обладает более широким спектром фармакологической активности, не связанным с влиянием на образование простагландинов и лейкотриенов. Важной особенностью тенидапа является его способность подавлять синтез ряда провоспалительных цитокинов, что существенно отличает его от известных НПВС и сближает с базисными противоревматическими средствами и ГК. Одним из наиболее существенных эффектов тенидапа in vitro является ингибиция синтеза ИЛ-1 мононуклеарными клетками человека и экспериментальных животных при стимуляции различными индукторами (B. McDonald и соавт., 1988; I. G. Otterness и соавт., 1991), а также ИЛ-6 и ФНО (J. D. Sipe и соавт., 1992; J. Martel-Belletier и соавт., 1990). Кроме того, тенидап зависимым от дозы образом ингибирует секрецию ИЛ-6 и экспрессию HLA-DR на клетках моноцитарной линии ТНР-1 при стимуляции ФНО-a/ИФ-y (S, Golding и соавт., 1993) и подавляет синтез острофазовых белков клетками гепатомы (Нер3В) при стимуляции последних ИЛ-6/ИЛ-1-b и продукцию ИЛ-6/ИЛ-1-b моноцитами,

индуцированную ГМ-МФ КСФ (C. J. Pazoles и соавт., 1993). По данным A. M. M. Miltenburg и соавт. (1994),

тенидап ингибирует Т-клеточную пролиферацию, индуцированную анти-СD3, и ИЛ-2 и подавляет уровень иРНК ФНО-а и ИФ-у.

С точки зрения механизмов терапевтической эффективности особый интерес представляют данные о способности тенидапа блокировать ИЛ-1-зависимое повреждение суставной и костной ткани, в том числе деградацию хряща (J. T. Dingle и соавт., 1993), резорбцию костной ткани (A. M. Al-Humidan и соавт., 1993), потерю протеогликана культивируемыми клетками хряща (W. D. Blackburn и соавт., 1993), а также стимулировать синтез протеогликана хондроцитами (W. D. Blackburn и соавт., 1993). Тенидап в отличие от НПВС сильно ингибирует высвобождение активной коллагеназы из нейтрофилов за счет взаимодействия с медиаторами активации латентной формы фермента — гипохлорной кислотой и супероксидными радикалами (W. D. Blackburn и соавт., 1991) и в отличие от НПВС ингибирует адгезию лейкоцитов к эндотелиальным клеткам (U. Kyan-Aung и соавт., 1993). В других исследованиях было показано, что на фоне лечения тенидапом отмечается снижение уровня иРНК стромелизина и в меньшей степени коллагеназы и тканевого ингибитора металлопротеиназ (ТИМ) в синовиальной ткани больных PA (J.-P. Pelleitier и соавт., 1993; B. H. Litman и соавт., 1994). По мнению авторов, этот очень важный, с точки зрения патогенеза тканевой деструкции эффект тенидапа обусловлен подавлением синтеза ИЛ-1 и ФНО, регулирующих продукцию металлопротеиназ и ТИМ на претрансляционном уровне. О способности тенидапа подавлять активность металлопротеиназ свидетельствуют данные, полученные на модели экспериментального артрита у собак (J. C. Fernandes и соавт., 1994). Оказалось, что терапевтические концентрации тенидапа эффективно уменьшают образование остеофитов, зону поражения хрящевой ткани и гистологические признаки синовиального воспаления, что ассоциируется со снижением активности коллагеназы и стромелизина. При этом диклофенак не проявлял подобной активности. Эти данные говорят о потенциальной эффективности тенидапа при остеоартрозе у человека. Следует отметить, что все перечисленные выше эффекты тенидапа, продемонстрированные в опытах in vitro, проявлялись в очень низких (терапевтических) концентрациях и не были связаны с общим подавлением синтеза белка и снижением жизнеспособности клеток.

Противовоспалительная активность тенидапа была продемонстрирована на нескольких моделях экспериментального артрита. По данным W. Van den Berg и соавт. (1989), тенидап зависимым от дозы образом подавляет клеточную инфильтрацию пораженного сустава и предотвращает деструкцию хондроцитов на модели антигениндуцированного артрита. При адъювантном артрите у крыс тенидап (как и дексаметазон, но не ЦФ) подавляет развитие острого и хронического воспаления, что коррелирует со снижением уровня СРБ (I. G. Ouerness и соавт., 1991).

L. D. Loose и соавт. (1993) обобщили результаты 4 независимых исследований, в которых сравнивалось влияние тенидапа (40-120 мг/день), напроксена (1000 мг/день) и плацебо на концентрацию СРБ у больных РА. Длительность испытания варьировала от 2 до 24 недель. Во всех 4 исследованиях отмечено снижение концентрации СРБ у больных, леченных тенидапом, статистически более значимое по сравнению с больными, получавшими напроксен и плацебо. Этот эффект был заметен уже через неделю от начала приема препарата и сохранялся 6 мес. Через 24 нед. снижение уровня СРБ коррелировало с уменьшением концентрации другого ОФБ, сывороточного амилоидного белка А (САБ) и СОЭ. Эти результаты подтверждают точку зрения об особенностях фармакологической активности тенидапа. Ранее было показано, что снижение концентрации ОФБ наблюдается только при использовании ГК или базисных противоревматических препаратов, но не НПВС (C. Menkes, 1993). Установлено, что нормализация концентрации СРБ ассоциируется с уменьшением темпов прогрессирования суставной деструкции, снижением частоты эрозий в суставах и клиническим улучшением (M. A. Van Leeuwen и соавт., 1993). По данным J. D. Sipe и соавт. (1992), тенидап в отличие от НПВС обладает способностью подавлять продукцию ИЛ-6 периферическими моноцитами человека, который, как уже отмечалось, является основным цитокином, индуцирующим синтез ОФБ. Сходные результаты получены B. H. Littman и соавт. (1993), которые в 12-недельном испытании сравнивали действие тенидапа (120 мг/день) и пироксикама (20 мг/день) на уровень СРБ, ИЛ-6 в сыворотках больных РА. Оказалось, что прием тенидапа, но не пироксикама, приводит к снижению уровня СРБ, САБ, ИЛ-6 и нормализации СОЭ. Аналогичная динамика концентрации СРБ, САБ, ИЛ-6 и СОЭ на фоне 24-недельного курса тенидапом выявлена A. R. Kraska и соавт. (1993). Примечательно, что близкий эффект был достигнут в группе сравнения — у больных, леченных пироксикамом в сочетании с плаквенилом, но не у больных, получавших только пироксикам.

Молекулярные механизмы действия тенидапа на клетку, приводящие к ингибиции синтеза цитокинов, являются предметом интенсивных исследований. Установлено, что тенидап, являясь слабой органической кислотой, обладает способностью диффундировать через биомембрану и вызывать быстро развивающееся и длительное снижение рН цитоплазмы (pHi) и подавление транспорта анионов (вход CL- и обмен CL-/HC03-) в различных клетках (C. A. Gabel и соавт., 1993; D. McNiff и соавт., 1994). Известно, что закисление цитоплазмы

идругие изменения ионного гомеостаза играют важную роль в регуляции синтеза цитокинов (ФНО и ГМ-КСФ

идр.). Показано, что подавление анионного транспорта тенидапом приводит к ингибиции АТФиндуцированного высвобождения ИЛ-1 b из макрофагов, стимулированных ЛПС (R. Laliberte и соавт., 1994). Предполагается, что эти эффекты тенидап может проявлять не во всех тканях, а только в условиях определенного микроокружения, особенно при низкой концентрации белка, рН и бикарбоната. Именно эти условия могут создаваться в зоне развития воспаления.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют O ТОм, что тенидап дает некоторые иммунные эффекты, нехарактерные для большинства НПВС и напоминающие действие базисных противоревматических

препаратов.

Клинические испытания

Внастоящее время проведены 11/111 фазы клинических испытаний тенидапа, в которые было включено уже более 3000 больных (F. Breedveld, 1994).

Вдвойном слепом контролируемом 8-недельном исследовании (L. D. Loose и соавт., 1993), в которое вошло 427 больных РА, было показано, что тенидап достоверно превосходит плацебо по стандартным параметрам клинической эффективности противоревматических препаратов. При этом эффект тенидапа зависел от дозы препарата и был достоверно выше при приеме 120 мг/сут, чем 40 и 80 мг/сут. Эта доза, как полагают, является оптимальной, поскольку существенное нарастание клинической эффективности не сопровождалось увеличением частоты и тяжести побочных эффектов. Примечательно, что клинический эффект тенидапа коррелировал с достоверным снижением концентрации СРБ. D. S. Kirby и соавт. (1993) провели сравнительное исследование тенидапа (40-80-120 мг/сут) и напроксена (500-750-1000 мг/сут) у 486 больных РА. Оказалось, что тенидап достоверно превосходит напроксен по влиянию на большинство клинических параметров через 24-52 нед. от начала лечения. Более того, было отмечено, что снижение концентрации СРБ, САБ, ИЛ-2Р и IgM РФ в сыворотке и СОЭ было более существенным в группе больных, леченных тенидапом.

Вкоротком 2-недельном испытании, проведенном L. D. Loose и соавт. (1993), был подтвержден выраженный антипростагландиновый эффект тенидапа при РА. Установлено, что тенидап в большей степени, чем напроксен, уменьшает число лейкоцитов в синовиальной жидкости коленного сустава, а также подавляет синтез ПГЕ2 периферическими лейкоцитами, стимулированными ионофором клетками синовиальной жидкости и снижает эндогенную продукцию этих ПГ в синовиальной жидкости. В отличие от тенидапа напроксен обладал способностью влиять только на синтез ÏÃÅ2 периферическими лейкоцитами.

Оказалось также, что перечисленные выше эффекты тенидапа на синтез ПГ коррелируют со снижением концентрации СРБ. Результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого контролируемого исследования, в котором сравнивали клиническую эффективность тенидапа (120 мг/сут) и диклофенака (150 мг/сут) у 393 больных РА, суммированы G. Wylie (1993). Через 24 нед. от начала лечения тенидап достоверно превосходил диклофенак по клинической эффективности (по оценке врача и больного), влиянию на число воспаленных суставов, силу сжатия кисти, продолжительность утренней скованности и некоторым другим параметрам, а также влиянию на СОЭ и концентрацию СРБ и САП. Особый интерес представляют результаты еще 2 двойных слепых контролируемых исследований, посвященных оценке эффективности монотерапии тенидапом и лечения с помощью комбинации диклофенака и ауранофина (M. R. G. Leeming и соавт., 1993) и пироксикама и плаквенила (B. H. Littman и соавт., 1993). В первом исследовании 374 больным с ранним активным РА назначали тенидап (120 мг/сут) или ауранофин (6 мг/сут) в сочетании с диклофенаком (150 мг/сут). Предварительный анализ полученных результатов (через 9 мес. лечения, которое планируется продлить до 2 лет) показал, что тенидап в качестве монотерапии по клинической эффективности не уступает, а по переносимости и влиянию на ОФБ превосходит комбинацию диклофенака и ауранофина. Во втором исследовании, в которое вошло 367 больных с РА, было продемонстрировано, что тенидап (120 мг/сут) превосходит пироксикам (20 мг/сут) и не уступает комбинации пироксикама и плаквенила (400 мг/сут) по влиянию на клиническую активность болезни. Важно также подчеркнуть, что положительная динамика острофазовых показателей (СРБ, САБ), уровня ИЛ-6 и СОЭ наблюдалась только на фоне лечения тенидапом и комбинированной терапии, но не при использовании пироксикама.

Получены первые данные о применении тенидапа у больных ревматической полимиалгией (B. H. Littman и соавт., 1994). Проведено 15-недельное многоцентровое двойное слепое контролируемое исследование, результаты которого свидетельствуют о том, что добавление тенидапа к стандартному протоколу лечения больных ревматической полимиалгией (10 мг/день преднизолона) позволяет более эффективно контролировать клинические проявления заболевания. Важно, что в группе пациентов, леченных тенидапом, 45% больных смогли полностью прекратить прием ГК, в то время как в контрольной группе — только 6%. Таким образом, тенидап оказывает очевидное стероидсберегающее действие.

Побочные эффекты

К положительным свойствам тенидапа относится не только его высокая эффективность, но и низкая токсичность. Данные мета-анализа результатов всех проведенных клинических испытаний свидетельствуют о том, что частота побочных эффектов на фоне лечения тенидапом не выше, чем при использовании НПВС, и существенно ниже, чем при комбинированной терапии НПВС и ауранофином и плаквенилом. Единственным частым побочным эффектом препарата является умеренная, не прогрессирующая и полностью обратимая канальцевая протеинурия. По данным G. Wylie и соавт. (1993), протеинурия в пределах 250мг/сут развилась у 50% больных в сроки между 12-й и 24-й неделями лечения, и лишь у 5% больных она превышала 750 мг/сут. Другие, более редкие побочные эффекты тенидапа суммированы в таблице 11.1.

Таблица 11.1. Частота побочных эффектов тенидапа

Побочные эффекты

частота > 1% частота > 0.1%

Желудочно-кишечные: Желудочно-кишечные:

Список литературы К главе "Тенидап"

1.Al-Humidan А. М., Leeming M. R. G., Russel R. G. R.: Tenidap inhibits bone resorbtion induced by PTH, 1, 25 Vit D3, IL-I, TNF and PGE2 In vitro by mechanism independent of inhibition of prostaglandin synthesis. Arthritis Rheum., 1991; 34: S192.

2.Blackburn W. D., Heck L., Loose L. D.: Inhibition of PMN degranulation and synovial fluid lipoxygenase (LO) and cyclooxygenase (CO) avtivity by by tenidap [5-chloro-2, 3-dihydго-2-охо-3 (2thienólcarbonól)- indole-l-carboxamide]. Arhritis rheum, 1990; 33 (Suppl 5): R13.

3.Blackburn W., Loose L. D., Heck L. W., Chathman W. W.: Tenidap, in contrast to several available nonsteroldal antiinflammatory drugs, potentially inhibits the release of activated neutrophil collagenase. Arthritis Rheum., 1991: 34: 211-216.

4.Blackburn W. D., Loose L. D., Eskra J. D., Carty T. J.: Inhibition of 5-lipoxygenase product formation and polymorphonuclear cell degradation by tenidap sodium in patients with rheumatoid artritis. Arthritis Rheum., 1991; 34: 204-216.

5.Blackburn W. D., Loose L. D., Chathan W. W.: Tenidap enhances basal chondrosyte proteo-glycan synthesis and reverses IL-I induced effect. Clin. Rheumatol., 1994; 13: 352.

6.Breedveld F.: Tenidap: a novel cytokine-modulating antirheumatic drug for the treatment of rheumatoid arthritis. Scand. J. Rheumatol. 1994; 3 (suppl. 100): 31-44.

7.Dingle J. T., Leeming M. R. G., Martindale J. J.: Effect of tenidap on cartilage integrity in vitro. Ann. Rheum. Dis., 1993; 52: 292-299.

8.Carty T. J., Showell H. J., Loose L. D., Kadin S. B.: Inhibition of both 5-lipoxygenase (5-LO) and cyclooxygenase (CO) pathways of arachidonic acid metabolism by CP-66, 248, a novel anti-inflammatory compaund. Arthritis Rheum. 1988; 31 (suppl): 89.

9.Gabel C. A., McNoff P., Perregaux D., et. al.: Tenidap inhibits anion transport in vitro. Arthritis Rheum., 1993; 36 (Suppl. 9): S109.

10.Golding S., Young S. P., Emery P.: Modulation of cytokine-mediated interleukln-6 (IL-6) synthesis by tenidap. Brit. J. Rheumatol., 1993; 32: 166.

11.Fernandes J. C., Martel-Pelletier J., Otterness I. G., et al.: Effects of tenidap on canine experimental osteoarthritis (OA): morphological analysis and metalloprotease activity. Arthritis Rheum. 1994; 37 (suppl.): S-362.

12.Kirby D. S., Loose L. D., Weiner E. S. et. al.: Tenidap versus naproxen in the treatment of rheumatoid arthritis patients. Arhritis Rheum., 1993: 36 (Suppl. 9): SI 12.

13.Kraska A. R., Wilhelm F. E., Kirby D. S. et. al.: Tenidap versus piroxicam plus hydroxy-chloroquine in rheumatoid arthritis: a 24-week analysis. Arthritis Rheum., 1993'36 (Suppl. 9): S57.

14.Kyan-Aung U., Lee Т. Н., Haskard D. O.: The inhibitory effect of tenidap on leukocyte-endothelial cell adhesion. J. Rheumatol., 1993; 20: 10141019.

15.Laliberte R., Perregaux D., Svensson L. et. al.: Tenidap modulates cytoplasmatic pH and inhibits anion transport in vitro. II. Inhibition of IL-I beta production from ATP-treated monocytes and macrophages. J. Immunol., 1994; 153: 2168-2179.

16.Leeming M. R. G. and The Tenidap Early RA Study Group.: A double-blind randomised comparison of tenidap versus auranofin plus diclofenac in early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1993; 36 (Suppl. 1): SIII.