Очень большое значение в развитии ревматических болезней придают ТФР-β, который обладает как провоспалительной, так и антивоспалительной активностью (W. A. Border и N. Noble, 1994). ТФР-бета стимулирует аккумуляцию моноцитов в тканях, регулирует функциональную активность лимфоцитов и макрофагов и стимулирует тканевой фиброз. Примечательно, что в зависимости от присутствия других цитокинов, ТФР β способен как подавлять, так и стимулировать рост и дифференцировку фибробластов. ТФРбета стимулирует синтез коллагена и фибронектина фибробластами, а ИФ-γ и ФНО-α оказывают противоположное действие. В присутствии тромбоцитарного фактора роста, эпидермального фактора роста и фактора роста фибробластов ТФР-β подавляет синтез коллагеназы и других нейтральных протеаз и увеличивает продукцию ингибиторов этих ферментов. Предполагается участие ТФР-β в развитии фиброза при ССД. Показано, что моноциты, инфильтрирующие кожу и ткани при ССД, содержат иРНК ТФР-бета. Кроме того, ТФР-β присутствует в зоне кожного фиброза недалеко от фибробластов. Важным свойством ТФР-β является способность модулировать некоторые активности моноцитов и лимфоцитов. Показано, что ТФР-β является самым мощным из известных в настоящее время хемотаксических агентов для моноцитов, вызывает усиление экспрессии FcIII-рецепторов, но ингибирует синтез цитокинов, подавляет ИЛ-1-индуцируемую пролиферацию Т- лимфоцитов, рост и синтез иммуноглобулинов В-лимфоцитами, ингибирует активность ЕК-клеток. С одной стороны, ТФР-β, вызывая аккумуляцию моноцитов, отек, покраснение и гиперплазию синовиальных фибробластов, индуцирует развитие воспаления, а с другой — обладает способностью снижать экспрессию HLA-Dr и синтез кислородных радикалов моноцитами.

1.10.5. Регуляция цитокиновой сети

Цитокиновая сеть рассматривается как саморегулирующаяся система, основу функционирования которой составляют продукция специфических антагонистов цитокиновых рецепторов, растворимых цитокиновых рецепторов, антител к цитокинам, связывание цитокинов с некоторыми ингибиторными белками и, наконец, противоположные эффекты различных цитокинов на регуляторные компоненты, обеспечивающие развитие иммунного ответа и воспаления (J-M. Dayer и H. Fenner, 1992).

Биологическая активность провоспалительных цитокинов зависит от соотношения между уровнем синтеза цитокинов и ингибирующих молекул. Описано несколько ингибиторов ИЛ-1. К ним относится специфический антагонист ИЛ-1 рецепторов (ИЛ-1ра), который синтезируется моноцитами, макрофагами и нейтрофилами и имеет структурное сходство с ИЛ-1; он обладает способностью связываться ИЛ-1 рецепторами, но не индуцирует развитие биологических эффектов, характерных для ИЛ-1 (С. А. Dinarello, 1991; W. P. Arend, 1991). В различных экспериментальных системах было показано, что ÈË-1ðà блокирует провоспалительные эффекты ИЛ-1 (C. A. Dinarello и R. C. Thompson, 1991). ÈË-1ðà эффективно подавляет развитие экспериментального коллагенового артрита, но не влияет на течение антигениндуцированного артрита (P. Wooley и соавт., 1993). Имеются данные о положительном влиянии ÈË-1ðà при септическом шоке, РА и других заболеваниях. Недавно было показано, что при РА наблюдается дефицит синтеза ÈË-1ðà синовиоцитами по сравнению с общей продукцией ИЛ-1, что может иметь значение в прогрессировании суставной деструкции, индуцированной ИЛ-1 (G. S. Firestein и соавт., 1994). Предполагается, что антивоспалительная активность ИЛ-1ра связана с подавлением ИЛ-1 индуцированного синтеза ИЛ-8. Примечательно, что синтез ÈË-1ðà усиливается ИЛ-4, который, как уже отмечалось, обладает способностью подавлять синтез самого ИЛ-1 (E. Vannier и соавт., 1992).

Другой механизм саморегуляции цитокиновой сети обусловлен продукцией растворимых цитокиновых рецепторов, которые, связываясь с цитокинами в кровяном русле, блокируют их активность (R. FernandezBotran, 1991). Описаны растворимые формы ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО рецепторов. Например, ФНО-α и ФНО-β связываются с двумя высокоаффинными клеточными поверхностными рецепторами с молекулярной массой соответственно 55 kD и 75 kD, экспрессирующимися на мембранах практически всех клеток, включая Т-лимфоциты, макрофаги и нейтрофилы. Растворимые формы ФНО-рецепторов (рФНО-Р) представляют собой белки (30 kD). Увеличение уровня рФНО-Р обнаружено в сыворотке и синовиальной жидкости больных РА, оно коррелирует с воспалительной активностью заболевания. При остеоартрозе также отмечено увеличение уровня рФНО-Р в сыворотке, но не в синовиальной жидкости. Предполагается, что определение концентрации рФНО-Р может иметь значение для оценки активности процесса и диагностики РА.

Кроме того, существует несколько ярких примеров противоположного действия различных цитокинов на одни и те же иммуновоспалительные процессы. Например, ФНО-β в некоторых случаях проявляет антагонистическую активность с ИЛ-1-α и ФНО-α, a ÒÔÐ-β действует с противоположной направленностью с ИФ-γ и ФНО-α. ИЛ-4 и ИЛ-10 блокируют синтез ИЛ-1, ФНО-α, ИЛ-6 и других цитокинов моноцитами. Наконец, в сыворотках нормальных индивидуумов обнаружены антитела к цитокинам, включая ИЛ-1-α, ФНО-α и ИЛ-6, которые блокируют биологические эффекты цитокинов (K. Bendtzen и соавт., 1990). Эффекты многих цитокинов блокируются при связывании с α-2 макроглобулином.

1.11. Система комплемента

Система комплемента, состоящая из более чем 20 биохимически различающихся белков, играет важную роль в развитии воспаления и иммунном ответе (S. K. Law, 1988). Компоненты комплемента присутствуют в

"эйкозаноиды", т.е. производные эйкозатетраноиковой (арахидоновой) кислоты, принимают участие в развитии воспалительных реакций. ПГ представляют собой полиненасыщенные жирные кислоты, имеющие в молекуле 20 атомов углерода. В соответствии со структурой они разделены на семейства, члены которых обладают разными биологическими свойствами. Семейства обозначаются буквами (А, В, Е, F и т.д.) и дифференцируются в зависимости от числа двойных связей в боковых цепочках. Продукция ПГ связана с высвобождением арахидоновой кислоты под воздействием различных ферментов (фосфолипазы А2, фосфолипазы С, диацилглицерола, циклооксигеназы),

Существуют несколько путей метаболизма арахидоновой кислоты, в каждом из которых функции катализаторов выполняют определенные ферменты. Один из этих путей — циклооксигеназный — обеспечивает синтез эндопероксидов ПГ, самих ПГ, простациклина и тромбоксана. Другой путь — липоксигеназный — связан с продукцией НРЕТЕ, НЕТЕ и ЛТ.

Эйкозаноиды не хранятся в клетках, но быстро синтезируются в ответ на различные стимулы (гормоны, химические медиаторы, повреждение клеток и др.), претерпевают очень быстрый метаболизм и превращение в неактивные продукты и выводятся из кровообращения. Все клетки в той или иной степени обладают способностью синтезировать эйкозаноиды, однако их специфические формы преимущественно образуются в клетках различных типов. Например, тромбоциты являются основным источником тромбоксана À2, а ЭК продуцируют простациклин I2.

Для стимуляции синтеза ПГ требуется активация фосфолипазы, которая обеспечивает образование достаточного количества свободной арахидоновой кислоты для действия ферментов арахидонового каскада: циклооксигеназы и липоксигеназы. Циклооксигеназа (ЦОГ), известная также как PGH эндопероксид синтетаза, бифункционально связанный с мембраной гемопротеин, располагающийся вблизи места высвобождения арахидоновой кислоты из мембранных фосфолипидов и имеющий двойную каталитическую активность. ЦОГ катализирует оксигенацию арахидоновой кислоты, т.е. присоединение молекулы кислорода к арахидоновой кислоте в положении 9, 11 è 15, что приводит к конверсии арахидоновой кислоты в ПГG2. За счет своей пероксидазной активности ЦОГ конвертирует ПГG2 в ПГН2, которые являются предшественниками всех типов ПГ и тромбоксана.

Установлено существование по крайней мере двух тесно связанных изоферментов ЦОГ ( PGH-синтетазы): ЦОГ-1 и ЦОГ-2. (I. Appleton и соавт., 1994). Эти изоферменты идентичны на 60% и имеют приблизительно одинаковую способность конвертировать арахидоновую кислоту в ПГ, однако существенно различаются по механизмам регуляции и экспрессии активности (таблица 1.9.)

Таблица 1.9. Сравнительная характеристика ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (по D. L. DeWitt и соaвт., 1993)

ЦОГ-1 рассматривается как "конституциональный" фермент, экспрессирующийся во всех клетках, хотя степень экспрессии в различных тканях может быть неодинаковой. Предполагается, что синтез ЦОГ-1 кодируется генами (housekeeping), регулирующими продукцию ПГ в ответ на стимуляцию гормонами, участвующими в обеспечении нормального клеточного цикла.

ЦОГ-2 в физиологических условиях присутствует в тканях в крайне низкой концентрации, но на фоне воспаления ее уровень резко возрастает. Таким образом, ЦОГ-2 принимает участие в продукции ПГ, вовлеченных в процессы воспаления, митогенеза и клеточной пролиферации. Установлено, что одним из мощным индукторов гена ЦОГ является ИЛ-1 (J. A. M. Maier и соавт., 1990). Имеются данные об индукции ЦОГ-2 в ЭК микрососудов синовиальной оболочки под действием ИЛ-1 (A. Szczepanski и соавт., 1994). При этом важным элементом регуляции экспрессии ЦОГ-2 является высокая чувствительность к ГК, которые полностью подавляют активность ЦОГ-2. Это позволяет рассматривать ген, кодирующий ЦОГ-2, в качестве