аппетита, тошнотой, обычно проходят самостоятельно в течение 2-3 мес., несмотря на продолжение лечения. Для уменьшения этих проявлений рекомендуется принимать препарат с едой. Тяжелое поражение печени наблюдается редко (B. D. Macleod и T. B. Kinsella, 1979; J. Rosenbaum и соавт., 1980).
Гематологические нарушения
Гематологические нарушения относятся к числу наиболее тяжелых побочных эффектов D- пеницилламина, проявляются развитием лейкопении, тромбоцитопении и апластической анемии. Количество лейкоцитов менее 3000/мм3 и тромбоцитов менее 100000/мм3 является основанием для прекращения лечения. В некоторых случаях развитие тромбоцитопении и нейтропении связано с дозой препарата. В этих случаях возможна попытка возобновить лечение, тщательно титруя дозу D- пеницилламина. Лекарственная апластическая анемия, связанная с идиосинкразией к D-пеницилламину, может возникнуть в любой период болезни и не зависит от дозы. Поскольку тромбоцитопения, агранулоцитоз и/или апластическая анемия могут развиться в интервале между проведением лабораторных тестов, следует информировать больных о необходимости самостоятельного прерывания лечения в случае появления следующих симптомов: кровоточивости, геморрагий, лихорадки, боли в горле, гриппоподобных симптомов,
При развитии зависимой от дозы цитопении нормализация гематологических показателей происходит в течение недели, однако идиосинкразическая аплазия может персистировать в течение нескольких месяцев. Как и при других апластических состояниях, у больных индуцированной D- пеницилламином аплазией не рекомендуется проведение глюкокортикоидной терапии.
Поражение почек
Нефропатия мембранозного типа, связанная с отложением циркулирующих иммунных комплексов, проявляется бессимптомной протеинурией или признаками нефротического синдрома. Полагают, что основанием для отмены D-пеницилламина является суточная протеинурия, превышающая 2 г (C. L. Hall и R. Tighe, 1989). Микроскопическая гематурия, как правило, доброкачественная и не может служить основанием для прекращения лечения (D. Barraclough и соавт., 1981). Описано развитие синдрома Гудпасчера, потребовавшее гемодиализа и иммуносупрессивной терапии (T. E. Gavaghan и
соавт., 1981).
Поражение легких
Поражение легких относится к числу редких осложнений лечения D-пеницилламином. Развитие кровохарканья позволяет заподозрить индуцированный D-пеницилламином синдром Гудпасчера. Описано развитие фиброзирующего альвеолита, связь которого с лечением подтверждается быстрым исчезновением клинических и рентгенологических изменений после отмены препарата (C. J. Eastmond, 1976).
Поражение нервной системы
Нервно-мышечные расстройства иногда могут проявляться развитием миастении гравис (R. C. Bucknall и соавт., 1975) и ПМ/ДМ (К. Таkahashi и соавт., 1986), клинически не отличимых от идиопатических форм этих заболеваний. Отмена препарата приводит к исчезновению клинических признаков данных осложнений.
Аутоиммунные нарушения
Уникальной особенностью D-пеницилламина является его способность индуцировать развитие ряда аутоиммунных нарушений, в число которых входят наряду с перечисленными выше формами нервномышечной патологии пузырчатка, синдром Гудпасчера, волчаночноподобный синдром (A. Chalmers и соавт., 1982) и, вероятно, синдром Шегрена и хронический тиреоидит. У некоторых больных в сыворотке обнаруживают антитела к инсулину и инсулиновым рецепторам, ассоциирующиеся с развитием гипогликемии (E. A. Benson и соавт., 1985).
5.2. БУЦИЛЛАМИН (Bucillamine)
Буцилламин-[N-(2-меркапто-2-метилпропионил)-L-цистеин) — новый базисный антиревматический препарат (Y. Shiokawa и соавт:, 1985). Синтезирован Santen Pharmaceutical Company (Osaka, Japan). Является тиолсодержащим веществом, отличающимся от D-пеницилламина присутствием двух свободных сульфгидрильных групп, благодаря которым образует внутримолекулярный дисульфид
(SA-981) между двумя сульфгидрильными группами. (S. Hirohata и P. E. Lipsky, 1993).
В отличие от D-пеницилламина способен предотвращать развитие экспериментального артрита, индуцированного коллагеном типа II у крыс (M. Hayashi и соавт., 1991). Это свидетельствует о том, что
по механизму действия он отличается от D-пеницилламина. Полагают, что иммуносупрессивный эффект буцилламина определяется двумя механизмами:
1.образованием активного метаболита внутримолекулярного дисульфида между двумя сульфгидрильными группами, обладающего способностью непосредственно подавлять функциональную активность В-лимфоцитов (S. Hirohata и P. E. Lipsky, 1993; 1994);
2.пеницилламиноподобным эффектом интактной молекулы, обладающей способностью подавлять активность Т-лимфоцитов (S. Hirihata и P. E. Lipsky, 1994). Недавно было показано, что в отличие от D-ïåíèцилламина, который оказывает супрессорное действие на Т-лимфоциты за счет образования перекиси водорода, буцилламин специфически ингибирует метаболизм
клеток в поздней G1- и S-фазах клеточного цикла (S. Hirohata и соавт., 1994).
Эффективность буцилламина при РА была подтверждена в нескольких клинических испытаниях
(С. Аbе, 1985; S. Kashiwazaki и Y. Shiokawa, 1987).
5.3. ПИРИТИНОЛ (Pyritinol)
Пиритинол (Recuperol) — дисульфид 5-тиопиридоксина. Используется главным образом для лечения сенильной депрессии. Поскольку он является структурным аналогом D-пеницилламина, то был использован как базисный противоревматический препарат (J. P. Camus и соавт., 1981)
По данным открытых неконтролируемых испытаний (более 400 больных) пиритинол (300 мг 2 раза в день) по эффективности несколько уступает солям золота и D-пеницилламину, но превосходит их по переносимости (J. P. Camus и соавт., 1981). Результаты многоцентрового двойного слепого контролируемого испытания пиритинола в сравнении с ауранофином свидетельствуют не только о более высокой эффективности пиритинола, но и о более высокой частоте побочных эффектов (E. M. Lemmel и соавт., 1993). Однако в целом частота побочных реакций на фоне лечения пиритинолом (особенно тяжелых гематологических осложнений) существенно ниже, чем на фоне лечения D-пеницилламином.
5.4. ТИОПРОНИН (Thiopronin, alpha-mercaptopropionylglycine)
Тиопронин — препарат, близкий к D-пеницилламину, используемый для лечения болезни Вильсона. В открытом исследовании, проведенном G. Pasero и M. L. Ciompi (1979), было показано, что тиопронин в дозе до 1 г/сут. вызвал клиническое улучшение у 19 из 32 больных РА в сроки от 4 до 18 мес. Кроме того, оказалось, что при лечении тиопронином частота и выраженность побочных эффектов такие же, как и при лечении D-пеницилламином. По данным B. Amor и соавт. (1979), назначавших препарат в максимальной дозе 1500 мг/день 32 больным РА, клинико-лабораторное улучшение, о котором судили по таким параметрам, как длительность утренней скованности, суставной индекс, сила сжатия кисти, отек суставов, СОЭ, отмечено у 23 больных. Основными побочными эффектами были кожная сыпь, протеинурия, стоматит. Сходные результаты получены в процессе контролируемого многоцентрового исследования (G. Pasero и соавт., 1982). Интересно, что только у некоторых больных с побочными эффектами, при приеме D-пеницилламина отмечено их развитие в процессе лечения тиопронином. По данным G. F. Ferraccioli и соавт., (1989), эффективность и токсичность тиопронина
такая же, как и препаратов золота.
Имеются данные о том, что на фоне лечения тиопронином у больных РА отмечается не только уменьшение титров РФ, но и снижение функциональной аффинности РФ в сыворотке и синовиальной жидкости, сочетающееся с восстановлением сиализации IgG. Кроме того, в сыворотке и синовиальной жидкости наблюдалось достоверное снижение концентрации растворимых ИЛ-2Р (P. Youinou и соавт., 1992). Это может свидетельствовать о влиянии тиопронина на Т-лимфоциты, приводящем к нормализации процессов гликозилирования. Имеются данные о том, что нарушение гликозилирования является важным фактором патогенеза PA (T. W. Rademacher и соавт., 1988). Недавно J. Sany и соавт. (1994) в результате 24-недельного контролируемого сравнительного исследования получили данные о сходной клинической эффективности МТ и тиопронина при РА.
5.5. КАПТОПРИЛ
Каптоприл (капотен-Bristol-Myers-Squibb) относится к группе ингибиторов АПФ и рассматривается как один из наиболее эффективных сосудорасширяющих препаратов. Наличие тиоловой (SH) группы обусловливает определенное сходство каптоприла с пеницилламином.
Имеются следующие доказательства противовоспалительной и иммунной активности каптоприла:
1.Лечение каптоприлом оказывает благоприятное влияние на течение иммунопатологического процесса у мышей линии MRL lpr/lpr, проявляющееся в снижении АД, уменьшении лимфоидной гиперплазии, выраженности кожного васкулита, увеличении продолжительности жизни (H. Herlitz и соавт., 1988).
2.Имеются данные об участии АПФ и ангиотензина II (АII) в развитии воспалительных и иммунных реакций. АПФ синтезируется макрофагами и периферическими моноцитами
больных РА. В сыворотке и синовиальной жидкости обнаружено повышение концентрации АПФ, коррелирующее с увеличением СОЭ и уровня СРБ. Выявлено синхронное увеличение синтеза ИЛ-1b и АПФ моноцитами больных РА (A. E. Goto и соавт., 1990).
3.В экспериментальных исследованиях in vitro было обнаружено, что All стимулирует активность СD8+Т-лимфоцитов, проявляющих супрессорную активность. В свою очередь каптоприл обладает способностью подавлять пролиферативный ответ лимфоцитов на растительные митогены (обсуждается роль простагландинзависимых механизмов) и ингибировать первичный антительный ответ Т-лимфоцитов путем активации моноцитов и супрессорных Т-лимфоцитов (S. F. Delpraissy и соавт., 1984).
4.В опытах in vitro и in vivo было показано, что каптоприл ингибирует синтез ЛТВ4 нейтрофилами (K. Shindo и соавт., 1994).
Клиническая эффективность
Имеется несколько сообщений о противовоспалительном действии каптоприла при РА (В. А.
Насонова и соавт., 1992; I. A. Jaffe, 1983; M. Martin и соавт., 1982; C. L. Mertel и соавт., 1989). В. А.
Насонова и соавт. (1992) использовали каптоприл в дозе 150 мг/сут. для лечения 10 больных РА с синдромом артериальной гипертензии. Получены данные о том, что каптоприл не только нормализует АД, но и проявляет очевидное противовоспалительное действие, сходное с таковым других базисных противоревматических препаратов. Значимых взаимодействий между каптоприлом и различными НПВС не выявлено.
Список литературы
К главе "D-пеницилламин и тиолсодержащие вещества с близкой фармакологической активностью"
1.Гусева Н. Г. Системная склеродермия. Медицина. М. 1993. 267 стр. Насонова В. А., Саморядова О. С., Масенко В. П., Балабанова P. M., Насонов Е. Л.: Эффективность капотена при лечении ревматоидного артрита с артериальной гипертензией: анализ гипотензивного и противовоспалительного действия. Терапевт, архив. 1992; 8: 68-73.
2.Abe С.: Clinical evaluation of immunomodulators. Int. J. Immunother. 1985; 1: 7-10. Bird H. A., Dixon A.: Failure of d-penicillamine to affect peripheral joint involvment in ankylosing spondylitis or HLA B27 associated arthropathy. Ann. Rheum. Dis. 1977; 36: 289.
3.Camus J. P., Courset J., Prior A., Bergevin H.: Pyrithioxin and thiopronin: a new penicillamine-like drugs in rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 1982; 8(suppl. 7): 175-177.
4.DeClerck L. S., Dequeker J., Francx L., Demedts M.: D-penicillamine therapy and intestitial lung disease in scleroderma. Arthritis Rheum. 1987; 30: 643-650.
5.Delpraissy S. F., Balavoine Y. F., Wallon C., Dorment J.: Captoril and immune regulation. Kidney Int., 1984; 25: 923-925.
6.Ferracioli G. F., Salaffi F., Nervetti A., Manganelli P.: Long-term outcome with gold thiosulphate and tiopronin in 200 rheumatoid patients. Clin. Exp. Rheumatol. 1989; 7: 577-581.
7.Goto A. E., Fujisawa M., Yamacio A., et al.: Spontaneous release of angiotensin converting enzyme and interleukin I beta from peripheral blood monocyte from patients with rheumatoid arthritis under a serum free conditions. Ann. Rheum. Dis., 1990; 49: 172-176.
8.Hakoda M., Taniguchi A., Kamatani N., et al.: Intermittent treatment with D-penicillamine is effective in lower doses and with fewer adverse effects in patients with rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 1994: 21: 1637-1641.
9.Hamilton J. A.: Rheumatoid arthritis: opposite actions of haemopoietic growth factors and slowacting drugs. Lancet 1993; 342: 536-539.
10.Harkness J. A. L., Blake D. R,: Penicillamine nephropathy and iron. Lancet 1982; 2: 1368-1369.
11.Hayashi M., Matsunaga К., Okahara A., Mita S.: Effect of bucullamine (SA96) on type II collagen inducred arthritis in rats. J. Rheumatol. 1991; 18: 691-695.
12.Herlitz H., Tarkowski A., Svalander C., et al.: Beneficial effect of captopril on systemic lupus erythematosus-like disease in MRL lpr/lpr mice. Int. Arch. Allergy. 1988; 85: 272-277.
13.Hirohata S., Lipsky P. E.: Regulation of В cell function by Bucillamine, a novel diseasemodifying antirheumatic drug. Clin. Immunol. Immunopathol. 1993; 66: 43-51.
14.Hirohata S., Lipsky P. E.: Comparative inhibitory effects of bucillamine and D-penicillamine on the function of human В cells and T cells. Arthritis Rheum. 1994; 37: 942-950.
15.Hirohata S., Yanagida Т., Lipsky P. E.: Analysis the mechanism of action of bucillamine, a novel antirheumatic drug on human В cell function. Arthritis Rheum. 19994; 37 (suppl.): S340.
16.Huskisson E. C.: Treatment of palindromic rheumatism with D-penicillamine. Br. Med. J. 1976; II: 979-980.
17.Kashiwazaki S., Shiokawa Y.: Bucillamine: a new immunomodulator. Int. J. Immunother. 1987; 3: