5.Несовместимость с растворителями.

6.Антагонизм с другими препаратами.

III.Особенности микроорганизма:

1.Смена первичного возбудителя раневого процесса госпитальными штаммами.

2.Возникновение устойчивости.

и раневого отделяемого.

2.Недостаточный доступ антибиотика в ткани раны.

3.Аллергические реакции.

4.Предшествующее лечение основного заболевания: а) кортикостероидами; б) иммуносупрессорами; в) цитостатиками; г) облучением радиоактивными лучами.

5.Декомпенсация основного заболевания: а) сахарный диабет; б) туберкулез; в) онкологические заболевания; г) коллагенозы, васкулиты, рснматические заболевания.

Считаем необходимым отметить, что боязнь осложнений антибиотикотерапии в значительной степени преувеличена. Осложнения возникают обычно при неправильном применении антибиотиков (сочетание препаратов, дозы, сроки, способы введения). Так, дисбактериоз и кандидамикоз чаще всего отмечаются при длительном и бесконтрольном применении нескольких препаратов, а аллергические реакции — в отсутствие контроля за сенсибилизацией больного во время лечения.

Нет непереносимости к антибиотикам вообще. Может наблюдаться лишь непереносимость к определенному препарату или группе препаратов. При наличии показаний к антибактериальной терапии она может быть осуществлена и в этих случаях при выборе препарата под контролем аллергических проб, описанных выше, и под защитой десенсибилизирующих препаратов.

В заключение необходимо подчеркнуть, что при антибактериальной те-

рапии хирургической инфекции решающими факторами является ее раннее начало, выбор адекватных препаратов и способов их введения, назначение достаточно высоких доз, оправданных тяжестью состояния больного и локализацией процесса, и своевременное проведение лечения вплоть до полной ликвидации очага инфекции.

9.2. ИММУНОТЕРАПИЯ РАНЕВОЙ ИНФЕКЦИИ

В главе 6 было показано, что нарушение любого звена иммунного ответа или факторов естественной резистентности может играть важную роль в развитии раневой инфекции и определять необходимость проведения иммунокоррекции. Общепризнано, что иммунотерапия является важным компонентом патогенетически обоснованной терапии гнойной хирургической инфекции и сепсиса. В то же время в литературе практически отсутствуют конкретные указания о том, какой иммунный препарат целесообразно применять при различных формах и фазах развития гнойной инфекции и какие критерии (клинические и иммунологические) могут быть использованы для контроля эффективности лечения. Иммунотерапию чаще проводят не на основании объективных показаний, а исходя лишь из самого факта развития у больного тяжелой инфекции и из степени доступности иммунных препаратов. В связи с этим мы сочли необходимым, помимо освещения различных методов иммунопрофилактики и иммунокоррекции, акцентировать внимание читателя на объективных показаниях к их использованию.

Известно, что для создания невосприимчивости к возбудителям раневой инфекции основное значение имеют неспецифические факторы резис-

р а п и я, заключается в основном в коррекции нарушений системы гомеостаза, в первую очередь в нормализации и стимуляции белкового обмена и анаболических процессов. С этой целью показано парентеральное введение белковых препаратов и анаболических гормонов, переливание свежецитратной крови. Стимулирующее влияние на белковый обмен и фагоцитоз, систему комплемента, бактерицидные свойства сыворотки оказывают пиримидиновые и пуриновые производные — пентоксил, метилурацил, оротат калия [Русаков В. И., 1971, 1976], полисахарид бактериального происхождения продигиозан [Ермольева 3. В. и др., 1976]. Последний может усиливать действие антибиотиков [Фурер Н. М., Блатун Л. А., 1977].

Специфическая иммунопрофилактика раневой инфекции, судя по данным литературы, пока имеет весьма ограниченное применение в клинической практике. По данным А. Я. Нежлукто и М. А. Крохиной (1982), введение гипериммунной антистафилококковой или антисинегнойной плазмы на 2— 3-й сутки после кардиохирургических операций значительно снижает число послеоперационных осложнений; аналогичный эффект достигается при импрегнации плазмой искусственных клапанов сердца перед их трансплантацией. В эксперименте показано, что для профилактики инфекции целесообразно введение моноклональных антител (они усиливают фагоцитоз кишечной палочки в 30 раз), однако они не дают лечебного эффекта, хотя их действие может усиливаться в сочетании с антибиотиками [Dunn D. et. al., 1986]. В то же время F. Gierhake (1981) не выявил различий в частоте осложнений при введении иммуноглобулинов перед операцией по сравнению с контролем (введение плацебо) .

Доказана эффективность применения стафилококкового анатоксина для профилактики развития послеоперационных осложнений или рецидивов гнойных заболеваний I Акатов А. К.,

1977; Ташпулатов Р. Ю. и др., 1977], о чем детальнее будет сказано ниже.

Н е с п е ц и ф и ч е с к а я иммуно- п р о ф и л а к т и к а раневой инфекции показана больным после обширных операций или травм при снижении тех или иных факторов защиты, диагностированном еще до развития инфекции и идентификации ее возбудителя. Например, при снижении хемотаксиса и опсонизации, фагоцитарной активности целесообразно вводить свежую плазму и (или) взвесь гранулоцитов интактного или иммунного донора [Alexander J., Good R., 1977]. Последнее мероприятие необходимо при гранулоцитопении ниже 103 в 1 мкл или низком уровне Т- и (или) В-лим- фоцитов.

9.2.1. ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ИММУНОТЕРАПИИ ГНОЙНОЙ ХИРУРГИЧЕСКОЙ ИНФЕКЦИИ

Прежде всего следует подчеркнуть, что иммунотерапия является не самостоятельным методом, а одним из компонентов комплексного лечения.

Ведущее место в комплексном лечении гнойной хирургической инфекции, что признается практически всеми клиницистами, занимает адекватное хирургическое пособие, направленное на полную ликвидацию гнойных очагов. Однако такой важный вопрос, как влияние оперативного вмешательства на состояние иммунной системы у больных гнойной инфекцией, остается невыясненным. В «чистой» хирургии от уровня сывороточных факторов и лимфоцитов и их функциональных свойств зависит частота развития гнойных осложнений после операций [Стонайтене Ж.-К. А., 1980; Фролова М. А. и др., 1982; Бухарин В. А. и др., 1982]. После хирургического вмешательства снижается уровень опсонинов и иммуноглобулинов, Т-лимфоцитов [Ташнулатов Р. Ю. и др., 1977; Поярков В. Д., 1979; U. Tunn et al., 1977]. При адекватной операции по поводу аппендицита, холецистита, перитонита такое угнетение быстро сменяется восстано-

Обратная картина наблюдается в том случае, если не удается одномоментно удалить из раны все погибшие ткани. В ближайшие дни после операции происходит угнетение большинства показателей, характеризующих активность системы фагоцитов, снижается содержание субпопуляций Т-лим-

фоцитов (Такт и Ткр) и резко нарушается их соотношение (см. рис. 9.6).

При нагноении раны (после наложения швов) к этим нарушениям присоединяются угнетение В-системы иммунитета и постепенное снижение соотношения Ткр/Такт лимфоцитов до 14% (см. рис. 9.7), что свидетельствует о дефиците Т-системы и выраженной недостаточности факторов иммунной защиты. Эти изменения коррелируют и с данными количественной бактериологии: снижение числа микробов в ране менее критического уровня сочетается с выраженной стимуляцией субпопуляций Т-лимфоцитов.

При оценке итогов лечения больных сепсисом мы установили, что иммунотерапия была успешной только после радикальной хирургической обработки (первичной или вторичной) гнойных очагов. Если оперативное лечение было нерадикальным, то, несмотря на иммунотерапию, сохранялся стойкий дефицит факторов иммунной защиты [Карлов В. А., Белоцкий С. М., 1986].

Иными словами, активное хирургическое лечение, приводящее к снижению микробной обсемененности ран, создает условия для стимуляции факторов иммунной защиты организма. Отсюда следует один из основных принципов: без адекватного хирургического лечения, направленного на возможно более радикальную ликвидацию гнойного очага, никакая иммунотерапия не может быть успешной.

В главе 6 (см. табл. 6.3) показано, что у больных, выздоровевших от сепсиса, содержание клеточных факторов иммунитета достигает максимального уровня, который значительно превышает таковой у больных с локальной гнойной инфекцией или с тяжелым течением заболевания и летальным ис-

ходом (рис. 9.8). Он был признан «оптимальным» или необходимым для выздоровления от сепсиса. Следовательно, иммунотерапия генерализованной инфекции должна быть направлена на достижение оптимального содержания факторов иммунного ответа, необходимого для адекватной защиты организма при развитии сепсиса. Этот показатель может служить и критерием эффективности лечения.

Как уже говорилось, при гнойной хирургической инфекции не отмечается тотального угнетения всех факторов защиты, а диагностируется дефицит конкретных звеньев иммунного ответа, выраженный в различной степени. Иммунотерапия должна проводиться на основании определенных клинико-лабораторных тестов и быть

ного звена иммунной защиты организма. Следовательно, от вида нарушений зависит тактика иммунотерапии, на что указывают и данные литературы [Лопухин Ю. М. и др., 1981; Муразьян Р. И. и др., 1982; Панченков Н. Р., Муразьян Р. И., 1982; Петров Р. В., 1982; Векслер X. М. и др., 1984; Schumacher К., 1979]. Это является важнейшим принципом иммунокоррекции гнойной хирургической инфекции.

Исходя из этого принципа, можно считать целесообразным применение препаратов, обладающих преимущественным влиянием на определенные звенья иммунного ответа, например клеточных препаратов крови или иммуномодуляторов при дефиците Т-си- стемы иммунитета либо сывороточных препаратов при недостатке В-системы или гуморальных факторов защиты. Для проверки этого положения мы изучали влияние различных препаратов на показатели Т- и В-систем иммунитета у больных с локальными гнойными процессами. При этом исходили из обязательного условия выполнения радикальной хирургической обработки гнойного очага и дальнейшего лечения по принятой в Институте методике активного хирургического лечения.

Установлено, что сывороточные препараты — антистафилококковый гам- ма-глобулин и гипериммунная антистафилококковая плазма на протяжении длительного периода (до 2 нед) воздействуют преимущественно на В- и Вм-лимфоциты и лимфоциты с рецепторами для стафилококка (рис. 9.9). Переливание лейкоцитной массы здоровых доноров или сочетание ее с

гипериммунной плазмой в наибольшей степени стимулируют Такт-лимфоциты (рис. 9,10), ведут к нормализации соотношения Ткр/Такт лимфоцитов. Избирательность действия сывороточных и клеточных препаратов выявлена в эксперименте [Снастина Т. И., Белоцкий С. М., 1985]. Переливание больным свежецитратной крови или иммунизация стафилококковым анатоксином

ности [Папко Г. Ф., 1976; Feller I. et al., 1973; Braude A. et al., 1978], сокращению сроков лечения [Удод В. М., Сторожук В. Т., 1982], снижению температуры тела и улучшению общего состояния [Abrard E. et al., 1980].

Из лабораторных показателей чаще всего отмечают нарастание титра а-антитоксина [Малиновский Н. Н. и др., 1969; Котова О. И. и др., 1977; Перфильев Д. Ф., 1985] и содержания иммуноглобулинов [Никифоров В. Н. и др., 1977; Абакумов М. М. и др., 1984]. Этот эффект сохраняется 1— 1 * /г нед и проявляется после нарастания уровня общих популяций Т- и В- лимфоцитов [Новокрещенов Л. Б. и др., 1981]. В процессе серотерапии в 2—3 раза повышаются уровни комплемента, лизоцима, показатели активности фагоцитов [Левина М. Н. и др., 1976; Панова Ю. М. и др., 1976], значительно возрастает активность нейтрофилов [Jones С. et al., 1973].

Однако результаты клинико-лабора- торных исследований не всегда идентичны. Нормальные иммуноглобулины

Г. Ф. Папко и соавт. (1983), используя при лечении сепсиса гипериммунную антистафилококковую плазму, не выявили повышения титра а-антитоксина и уровня иммуноглобулинов. При благоприятном исходе заболевания фагоцитоз усиливался, но не изменялся при крайне тяжелом течении. Клинический эффект проявлялся в ранних стадиях септицемии и был менее выражен при септикопиемии.

Экспериментально-лабораторная оценка эффективности сывороточных препаратов также позволяет сделать неоднозначные выводы. Считают, например, что нормальные сыворотки малоэффективны [Ах W. et al., 1981], но способны стимулировать фагоцитоз за счет роста уровня комплемента [Repine J. et al., 1977; Leigh P. et al., 1981], усиливать выработку фагоцитами бактерицидных веществ [Tenovuo J. et. al., 1982] и действие антибиотиков [Tomioka H. et al., 1980]. Неэффек-

тивность сывороточных препаратов, в частности гамма-венина, может быть обусловлена увеличением в них доли IgG и снижением содержания IgM и IgA [Стригин В. А., Терновой А. П., 1979], так как IgG могут прекратить синтез естественных IgM, антиген-свя- зывающая, агглютинирующая и активирующая комплемент способность ко-

связано с неадекватным хирургическим вмешательством, так как некротические ткани в очаге инфекции связывают сывороточные факторы [ Когпhuber В., 1979]. Некоторые авторы считают, что эти факторы могут влиять на тяжелую инфекцию лишь при гипо-гаммаглобулинемии [Luiken G., 1979; Ochs H., 1979]. В эксперименте эффект анатоксина наблюдается только при немедленном введении

невозможна деградация комплекса антиген — антитело [ Alexander J., 1979]. Помимо этого, внутривенное введение больших доз иммуноглобулинов у ряда больных вызывает снижение активности фагоцитоза [ Kimberly R. et al., 1984]. При иммунотерапии возможно также развитие осложнений. В. Г. Бочоришвили и соавт. (1981) наблюдали кожно-аллергические реакции при повторном введении гипериммунной плазмы.

Мы детально остановились на анализе эффективности серотерапии, так как ей присущи основные недостатки иммунотерапии раневой инфекции любыми препаратами: эмпирический подход к введению препаратов и отсутствие должного контроля ее эффективности или безуспешности. Эти недостатки в равной мере относятся как к клиническому применению препаратов, так и к лабораторным исследованиям.

Клиническая эффективность пас-

сивной иммунотерапии не вызывает сомнений, однако для ее оценки чаще используют субъективные клинические критерии (число койко-дней, нормализация состояния, ускорение заживления раны и т. д.), которые во многом зависят от исследователя. Более реальна лабораторная оценка эффекта пассивной иммунотерапии по повышению уровня сывороточных факторов защиты. Однако, как отмечено в главе 6, эти показатели (иммуноглобулины, а-антитоксин) так или иначе повышаются по мере развития или прогрессирования инфекционного процесса. Для объективной оценки этих критериев (как показаний к серотерапии) необходимы четкие клиниколабораторные сопоставления сравнимых групп больных от начала до исхода заболевания, что практически не описано в литературе. В итоге хирурги нередко ошибочно оценивают истинную ценность как сывороточных, так и иных иммунных препаратов.

Например, ранее во многих работах отмечалось, что гипериммунную плазму или гамма-глобулин надо применять в любой фазе течения инфекци-

Н. Р. Панченков и Р. И. Муразьян (1982) одними из первых указали, что иммунотерапия должна проводиться направленно и дифференцированно, что сывороточные препараты следует применять только в остром периоде заболевания, а в иных ситуациях необходима коррекция Т-системы лимфоцитов левамизолом или активная иммунизация в подостром периоде.

Таким образом, пассивная иммунотерапия должна проводиться при условии адекватного хирургического лечения гнойных очагов, с учетом свойств раневой микрофлоры и количества ее в тканях раны, при наличии определенных дефектов иммунной системы, которые еще предстоит уточнить.

На основании общих закономерностей развития иммунного ответа и приведенных выше итогов клиникоэкспериментального исследования

влияния сывороточных препаратов на Т- и В-системы лимфоцитов мы считали необходимым проведение пассивной иммунотерапии больным с дефицитом В-системы лимфоцитов и лимфоцитов, имеющих рецепторы для микробного антигена, что косвенно указывает на недостаточность специфического иммунного ответа. При определении клинических показателей исходили из общепринятого положения, что антитоксическая терапия наиболее целесообразна, когда сильнее всего выражено токсическое действие микроба [Костюкова Н. Н., Езепчук Ю. В., 1984; Lachman E. et al., 1984]. В такой ситуации пассивная иммунотерапия дает организму время и возможность для мобилизации клеточных факторов иммунного ответа [Выгодчиков Г. А., 1963].

Для пассивной иммунотерапии мы использовали антистафилококковый гамма-глобулин (АСГГ), гипериммунную антистафилококковую (ГАСП) или антисинегнойную плазму. В принципе обычным курсом лечения АСГГ или ГАСП считают 4—5 доз препарата, мы же проводили терапию в зависимости от динамики клинических и лабораторных показателей, поэтому курс лечения варьировал от 1—2 до 10 доз.

Результаты лечения подтвердили объективность избранных показаний к иммунотерапии: процентное содержа-

достижения клинического и лабораторного эффекта были вдвое короче по сравнению с таковыми у больных, не получавших иммунных препаратов (табл. 9.6). Подъем содержания субнопуляций Т-лимфоцитов был выражен в меньшей степени в соответствии с более высоким их исходным уровнем. Эти выводы хорошо иллюстрирует следующее наблюдение.

Больная С. лечилась в Институте хирургии им. А. В. Вишневского с диагнозом: паикреонекроз, гнойные раны обеих поясничных областей после люмботомии по поводу забрю-

шинной флегмоны и сепсиса (септицемия). Клинико-лабораторный эффект был достигнут при направленном применении гипериммунной антистафилококковой плазмы и АСГТ в сочетании со стероидной терапией (в связи с повышением уровня Ткр-лимфоцитов (рис. 9.11).

Иная динамика клинико-иммуноло- гических показателей отмечается при эмпирическом введении сывороточных препаратов без учета конкретных нарушений факторов защиты. Мы проанализировали 11 подобных наблюдений (в период, когда еще не были разработаны объективные показания к иммунотерапии). В 10 случаях ГАСП вводили в поздние сроки от начала заболевания, после относительного стихания острого периода сепсиса с характерной для него выраженной интоксикацией. В это время не было клинических показаний к пассивной иммунотерапии. Она проводилась лишь потому, что врачи стремились повысить «общую реактивность» организма тяжелобольного. Оказалось, что если сывороточные препараты вводили при достаточно высоком уровне В-лимфоцитов и РОКстаф, то эффекта не наступало: содержание субпопуляций Т- и В-лимфоцитов длительно не повышалось, а максимальных значений эти показатели

достигали гораздо позже, чем при направленной иммунотерапии.

При иммунотерапии гипериммунными сывороточными препаратами осложнения выявлены у 4 из 31 больного: у 3 развилась кожная аллергическая реакция по типу крапивницы (сыпь, кожный зуд, повышение температуры тела), у одного диагностирован отек Квинке после двукратного введения ГАСП. В 3 случаях гипериммунную плазму неоправданно вводили в поздние сроки от начала заболевания при стихании острых явлений сепсиса и относительно стабильном состоянии больных. Лишь в одном наблюдении аллергическая реакция развилась после введения антистафилококкового гамма-глобулина в соответствии с разработанными клинико-ла- бораторными показаниями.

На рис. 9.12 представлены показатели, выявленные у 2 больных, у которых осложнения возникли вследствие иммунотерапии. В первом наблюдении после двукратного введения гипериммунной антистафилококковой плазмы у больного, страдавшего септикопиемией (вследствие карбункула грудной стенки), развился отек Квинке. Иммунотерапия была начата через 2 мес от начала заболевания при очень высоком содержании В-клеток, Вм-лим фоцитов и РОК( .Т ., что и было причиной возникновения серьезного осложнения.