58 Повреждение химическими веществами

В зависимости от происхождения и назначения можно выделить следующие группы химических веществ, способных вызвать повреждение:

• лекарственные препараты,

• ксенобиотики – искусственно синтезированные, не встречающиеся в природе вещества (пестициды, инсектициды) и другие химические вещества (соли тяжелых металлов, нитраты, нитриты, ароматические углеводороды), попадающие в организм перорально, через кожу и слизистые из окружающей среды, загрязненной вследствие деятельности человека,

• вещества, употребляемые при наличии вредных привычек (алкоголь, вещества табачного дыма, наркотики),

• боевые отравляющие вещества.

1. Некоторые химические вещества оказывают непосредственное повреждающее действие на клетки и их структуры. Например,

• Ртуть – связывается с сульфгидрильными группами белков клеточных мембран и других белков, вызывая повышение проницаемости мембран и ингибируя зависимый от АТФ-аз процесс. Повреждаются эпитеолиоциты ЖКТ и почечных клубочков.

• Цианиды – блокируют дыхательные ферменты митохондрий.

• Некоторые антибиотики и противоопухолевые препараты – оказывают цитотоксическое действие.

• Сильные окислители – непосредственно окисляют липиды, белки, нуклеиновые кислоты, вызывая коагуляционный некроз.

2. Другие химические вещества сами не являются токсичными, но могут быть превращены в активные токсические метаболиты, которые и повреждают клетки- мишени. Например,

• превращения биологически инертных метилового и этилового спиртов в токсичные альдегиды под действием фермента алкогольдегидрогеназы гепатоцитов.

3. В определенных случаях ни само вещество, ни его метаболит не оказывают прямого повреждающего действия на клетки, но могут связываться с поверхностными белками клеток либо с белками плазмы крови, менять их структуру, антигенные свойства и запускать таким образом иммунные реакции, которые и вызывают повреждении клеток организма.

• Выделяют группу химических веществ, которые вызывают деструкцию любых клеток и не обладают какой-либо специфичностью в отношении определенных молекул или органелл. К ним относятся:

• мощные окислители (перманганат калия – КMnO₄, перекись водорода – H₂O₂, хлор - Cl₂),

• концентрированные растворы и аэрозоли сильных неорганических кислот (соляной, серной, азотной) и щелочей (гидроокиси натрия, калия, кальция).

Эти вещества, обладая высокой реакционной способностью, окисляют биомолекулы, запуская свободно-радикальное повреждение, непосредственно повреждают липиды мембран, вызывают денатурацию белков и нуклеиновых кислот, разрушают ковалентные связи между элементами биополимеров.

• Другая группа химических веществ – это реагенты, обладающие избирательной токсичностью, способные вызывать специфическое повреждение на молекулярном и субклеточном уровнях, избирательно взаимодействуя с отдельными молекулами или органеллами клетки.

К ним относятся:

• лекарственные препараты,

• боевые отравляющие вещества,

• тяжелые металлы,

• вещества, применяемые для уничтожения различных живых организмов (насекомых, растений, грибов).

Отдельных представителей этой группы можно отнести к следующим классам:

• Мутагены – вещества, повреждающие ДНК и нарушающие синтез м-РНК, а следовательно, и белков. Примерами мутагенов являются:

• Вещества, которые встраиваются в молекулу ДНК, нарушая ее структуру, такие как: трициклические углеводороды, образующиеся при неполном окислении органических веществ (содержатся в табачном дыме, смолах, саже) и противоопухолевые антибиотики (циклофосфан, адриамицин, актиномицин).

• Вещества, образующие ковалентные связи с нуклеотидами (например, нитраты и нитрозамины).

• Ингибиторы ферментов

• специфические (конкурентные) обратимые – имеют структурное сходство с субстратом соответствующего фермента. Они взаимодействуют с активным центром фермента, вытесняя соответствующий субстрат (конкуренция с субстратом). Например, ингибитор фермента ацетилхолинэстеразы (прозерин) – подавляя активность данного фермента, приводит к избытку ацетилхолина в синаптической щели, что резко увеличивает его эффект на различные органы. Препараты из группы ацетилхолинэстеразы известны как самые мощные боевые отравляющие вещества.

• неспецифические (бесконкурентные) обычно вызывают необратимое ингибирование ферментов, ковалентно связываясь не с активным центром, а с другими участками молекул. Например, тяжелые металлы связываются с сульфгидрильными группами различных ферментов и необратимо инактивируют их. Это приводит к острому некрозу тех тканей, в которых создается максимальная концентрация тяжелых металлов.

• Вещества, связывающие металлы (хелатообразователи или хелатирующие агенты). Попадая в организм, эти соединения прочно включают в свой состав металлы определенной валентности, тем самым, снижая концентрацию данных металлов (в виде ионов) в плазме крови, в клетках. Например, ЭДТА (этилендиаминтетраацетат) – хелатирующий агент, который при попадании в кровь в большом количестве связывает ионы кальция, вызывая гипокальциемию; тетрациклин в высоких концентрациях накапливается в костной ткани, где прочно связывает ионы кальция, что тормозит рост костей в детском возрасте.

• Вещества, проявляющие избирательное действие в отношении биологических мембран:

• ионофоры – жирорастворимые вещества, которые могут встраиваться в мембрану клетки и облегчать пассивный транспорт ионов через биологические мембраны клеток и митохондрий. Ионофоры внедряются в липидный бислой, связывают на одной поверхности ион, меняют свою конфигурацию и переносят этот ион на другую сторону мембраны клетки.

• вещества, встраивающиеся в мембраны клетки и образующие в ней ионные каналы - типичные примеры –грамицидин, полимиксин – антибиотики, которые в высоких дозах токсичны. Подобным механизмом действуют биомолекулы иммунной системы (белки системы комплемента, перфорин), которые в норме выполняют защитную функцию, но иногда могут повреждать и собственные клетки.

• Жирорастворимые химические инертные вещества, растворимые в липидах: биологические депрессанты (снотворные средства, общие анестетики). Эти вещества обратимы подавляют многие функции различных клеток у разных видов живых организмов. Проблема механизма действия депрессантов до конца не решена. Однако четко установлено, что:

• все химические инертные вещества, растворимые в липидах, обладают свойствами депрессантов;

• более липофильные вещества обладают более выраженным депрессантным действием;

• наиболее быстро и сильно эффекты депрессантов проявляются в клетках, обгатых липидами.

К таким клеткам относятся нейроны и клетки нейроглии головного и спинного мозга. Поэтому действие данных веществ проявляется в виде угнетения деятельности ЦНС, потери сознания и всех видов чувствительности. По-видимому, биодепрессанты, растворяясь в липидных мембранах клеток ЦНС нарушают проницаемость ионных каналов и работу ионных насосов. Это ведет к нарушению передачи нервного импульса по нервным волокнам и выделению медиаторов в синапсах.

59 Аллергия – иммунная реакция, возникающая при повторном контакте с аллергеном и сопровождающаяся повреждением собственных тканей и нарушением функционирования органов и систем.

Аллергия – характеризуется измененным ответом организма (гиперчувствительность) на воздействие аллергенов, т.е. измененную реактивность организма на антиген.

Аллерген – вещество, вызывающее развитие аллергической реакции.

Активность аллергена зависит от следующих свойств:

• аллергены белкового происхождения (животные и растительные белки) обладают более выраженной сенсибилизирующей активностью;

• аллерген должен быть макромолекулярным.

Соединения с молекулярной массой менее 10 кД называются гаптенами. Они сами не обладают иммуногенностью, но способны связываться с белками-носителями (например, с сывороточными белками) и могут запускать иммунную реакцию как против самого гаптена, так и против белка-носителя.