11. Ретинобластома и ген rb1. Синдром Ли-Фраумени и ген tp53.

Ретинобластома - как модель наследственного рака, обусл-го инактивацией опухолесупрессора. АД-тип наследования, поражает 1 из 20тыс детей, вызывая злокачественную опухоль сетчатки глаза до 4-летнего возраста.

-У пораженных родителей 50% детей тоже заболевают

-М и Д болеют с одинаковой частотой.

-У детей с опухолями обоих глаз болезнь развивается более рано.

Кнудсен предположил что:

-для возникновения болезни необходимы 2 мутации, по одной в каждой копии гена, отвечающего за развитие опухоли.

-Спорадические случаи ретинобластомы возникают в рез-те 2 соматических мутаций.

-Семейные случаи ретинобластомы (40% случаев) возникают в рез-те наследования одной мутации от родителей, а вторая мутация возникает в соматических клетках в нормальном аллеле. Шанс второй мутации достаточно высок и приводит к "доминантной предрасположенности" к развитию опухоли. односторонняя (один фокус возникновения), поздний возраст начала, нет предрасположенности к другим типам рака. Двусторонняя, односторонняя или мультифокальная, ранний возраст начала, может быть и остеосаркома.

Ретинобластома и ген RB1.

Ген RB1 локализован в 13q14. Кодирует белок (pRb) - негативный регулятор клеточного цикла.

-E2F-семейство транскрипционных факторов, активирующих гены, необходимые для вступления клетки в S-фазу клеточного цикла.

-нефосфорилированный Rb белок присоединяется к E2F и инактиврует его, подавляя таким образом рост кл-ки.

Синдром Ли-Фраумени. Впервые описан в 1988г. АД-тип наследования. Диагноз основывается на нахождении от 2 до 6 и более типов рака в одной семье. Саркомы начинаются в возрасте до 5 лет, остеосаркомы-в юнешеском возрасте, а рак мозга, молочной железы, аденокарцинома или лейкемия проявляются до 30-летнего возраста. Было показано, что больные имеют мутации в гене супрессоре опухоли TP53 (17q13.1). Внормебелок р53 в клетках практически не обнаруживается вследствии быстрого времени полураспада. В клетках с мутациями белок р53 имеет более увеличенный срок жизни и аккумулируется в клеточных ядрах. Мутации TP53 найдены в более чем 50% разных форм рака. Скрининг мутаций этого гена имеет клиническое значение для прогноза как в семьях с синдромом Ли-Фраумени, так и при спорадических формах рака.

12. Колоректальный рак и гены репарации ошибок спаривания.

В поддержании генетического гомеостаза ДНК и стабильности генетических структур клетки, а именно они определяют нормальное поведение клетки, существенную роль играют репаративные процессы (например, р53-телохранитель генома-контроль целостности ДНК, регуляция клеточного цикла и апоптоза. Белок р53 определяет произошла ли репарация повреждений ДНК в кл-ке. Если повреждение не может быть репарировано, белок р53 индуцирует апоптоз. При повреждении ДНК белок р53 активируется и стимулирует транскрипцию гена р21, который кодирует белок р21 - ингибитор циклин-зависимой киназы(Cdk). Белок р21 присоединяется к комплексу циклин-Cdk и инактивирует его. В рез-те клетка останвливается в G1 фазе клеочного цикла) . Организм человека располагает уникальными возможностями репарации возникающих спонтанно или под влиянием внешних факторов

повреждений ДНК, ведущих к мутациям (темновая, эксцизионная репарация, внеплановый синтез ДНК). Наследственные аномалии в системах репарации ДНК ведут к злокачественным новообразованиям (пигментная ксеродерма, наследственный неполипозный колоректальный рак, атаксия-телеангиэктазия и др.). Наиболее частым из наследственных форм рака кишечника является наследственный неполипозный колоректальный рак (ННПКР). В развитии ННПКР большую роль играют мутации в генах мис-матч репарации ДНК. Инактивация обеих аллелей одного из генов мис-матч репарации приводит к накоплению ошибок репликации и развитию рака, что легко выявляется по высокой изменчивости микросателлитных повторов ДНК-феномен микросателлитной нестабильности.

Помимо ННПКР, микросателлитная нестабильность наблюдается также в 10-20% спорадических опухолей разных типов. Вероятно, что дефекты в генах репарации ДНК могут быть общим мех-ом канцерогенеза.

13. Популяционная генетика человека. Подходы, используемые для описания популяционной структуры и оценки значимости факторов популяционной динамики. Значение популяционно-генетических исследований для медицинской и клинической генетики.

Популяционная генетика – это раздел генетики, посвященный изучению закономерностей изменчивости и наследственности на уровне популяции. Популяционная генетика изучает генетическую структуру популяций и ее изменения в ряду поколений, исследует такие факторы, как дрейф, миграции, мутации и отбор. Изучение структуры генетического фонда человеческих сообществ ведется на основе определения частоты встречаемости маркерных генов. Знание популяционной генетики необходимо для понимания эпидемиологии наследственных болезней, для планирования мероприятий по предупреждению неблагоприятного воздействия на генетический аппарат факторов окружающей среды. Еще одна сфера приложения популяционно-генетических исследований - теория эволюции, обоснование тенденций биологической эволюции человечества в связи с различными изменениями окружающей среды. Исследования в области популяционной генетики человека можно условно разделить на 2 группы: 1) описание популяций и их генетического состава; 2) анализ причин изменения генофонда человека. Эти 2 подхода тесно взаимосвязаны. Разработка конкретных гипотез и планирование исследований для их проверки невозможны без наличия данных об основах популяционной структуры. Но, т.к. число существующих популяций и известных наследственных признаков человека очень велико, охарактеризовать все популяции с генетической точки зрения довольно трудно. Необходимо выделить наиболее важные задачи.