65. Типы структурных хромосомных мутаций

структурные перестройки-не касаются количества хромосом. Являются результатом одного и более разрывов в одной хромосоме или двух и более разрывов в разных хромосомах. Воссоединение разорванных концов хромосомы происходит за счет ферментов репарации. Делеция – утрата участка хромосом: 1) терминальная (концевая) 2) интерстициальная (внутриплечевые) 3)делеции в результате транслокации (пример-синдром кошачьего крика). Дупликация –удвоение участка хромосом (тандемная дупликация-если удваемые участки расположены последовательно). Инверсии – поворот участка в ее же пределах на 180 гр. Различают парацентрические(внутриплечевые) и перицентрические (межплечевые с участием центромеры). Они создают затруднение процесса конъюгации гомологичных хромосом в мейозе –в результате чего у гетерозиготных носителей инверсий происходят нарушения образования половых клеток.(чаще всего в 9 хромосоме – там синтез простогландинов- не регулируемая менструация, у мужчин – нет сперматогенеза). Инсерция – вставка участка одной хромосомы в другую. Происходит при наличии трех разрывов. Транслокация – перестройка 2-х хромосом с переносом участка одной хромосомы на другую. Транслокация простая – 2 разрыва на 2-х хромосомах. Комплексная – участвуют несколько хромосом. Робертсоновские – (акроцентрики - центрическое слияния). Реципроктное – сбалансированное, без утери материала. Несбалансированная – есть делеция. Изохромосома – хромосома с идентичными плечами. Дицентрическая хромосома – возникает при привоссоединении 2-х поврежденных хромосом. Изодицентрическая хромосома – близко расположены центромерные районы. Кольцевая хромосома – при потере обоих теломерных участков одной хромосомы с последующем воссоединением открытых концов.

66. Микроделеционные и микродупликационные хзр. Синдромы.

В последнее время клинико-цитогенетические исследования стали опираться на высокоразрешающие методы хромосомного аналииза, позволившее подтвердить предположение о существовании микрохромосомных мутаций, выявление которых находится на грани возможностей светового микроскопа. Используя стандартные цитогенетические методы можно достичь визуального разрешения хромосом с числом сегментов не более 400, а применение методов прометафазного анализа, предложенного Юнисом в 1976 году, удается получать хромосомы с числом сегментов до 550-850. Незначительные нарушения в структуре хромосом могут быть выявлены с помощью этих методов хромосомного анализа не только среди больных с МВПР, но и при некоторых неизвестных менделирующих синдромах. Отлиичительная черта этих синдромов состоит в том, что клинически они были описаны задолго до того, как была выявлена их хромосомная этиология. Нет никаких сомнений в том, что еще некоторые синдроомы, рассматриваемые пока в группе синдромов с неясной этиологией, могут оказаться хромосомными. На сегодняшний день выяснена этиология около 20 нозологических форм, при которых выявлены микроструктурные хромосомные нарушения. Показано, что микроструктурные аномалии хромосом сопровождают не только синдромы МВПР, но и различные гиперпластические процессы, включая и злокачественные образования. Большинство синдромов, связанных с микроаномалиями хромосом, встречается редко -1 случай на 500000-100000 новорожденных).

Синдром Лангера-Гидиона (трихо-рино-фалангиальный синдром). Особый интерес к этому синдрому проявился В 1980 году, когда была выяснена его хромосомная этиология, выражающаяся в микроделеции хромосомы длинного плеча хромосомы 8 - сегмента 8q24.1.1-q24.1 З. Отмечены мозаичные формы синдрома. Основными клиническими признаками заболевания являются: тонкие и редкие волосы, бульбообразный нос, конические эпифизы фаланг пальцев, множественные хрящевые экзостозы. Кроме этих признаков больные имеют ряд микроаномалий: широкие редкие броови, глубоко посаженые глаза, макростомию, нарушение прорезываания и расположения зубов, микрогнатию, большие и низко расположенные ушные раковины. Множественные хрящевые экзостозы проявляются до 4-х лет и располагаются везде, где есть хрящи, причем их рост усиливается в периоды активного роста организма и прекращается в возрасте 18-20 лет. У новорожденных бывает избыточная кожа. Отмечается умственная отсталость различной степени, задержка речевого развития.

Синдром Видемана-Беквита. Цитогенетически характеризуется дупликацией участка короткого плеча 11 хромосомы-11р15. Основными диагностическими признакам и заболевания являются: макроглоссия, омфалоцеле, макросомия с увеличением мышечной массы и подкожного жирового слоя, выступающий затылок и аномалии прикуса, связанные с гипоплазией верхней челюсти и относительной гиперплазией верхней. Характерным признаком является наличие вертикальных бороздок на мочках ушей. Описана патология развития внутренних органов: дефекты межжелудочковых перегородок, добавочная селезенка, цитомегалия коры надпочечников, незавершенный поворот кишечника. Костный возраст опережает паспортный. Психическое развитие соответствует возрасту, возможна умеренная умственная отсталость. В сегменте 11 р15 локализован ген "инсулииноподобного фактора роста 11 типа", при дупликации которого образуются три его копии, что приводит К появлению таких признаков синдрома как большой вес, пупочная грыжа, увеличенный язык и т.д.

Синдром Прадера-Вилли. Описан в 1956 году. Популяционная частота 1 на 15000. Встречается в основном спорадически, хотя опиисаны и семейные случаи с аутосомно-доминантным типом наследования. Основные диагностические признаки заболевания: слабое шеевеление плода во 11 триместре беременности, мышечная гипотония, умственная отсталость, нанизм, ожирение, гипогонадотропный гипоогонадизм, маленькие дистальные отделы конечностей (акромикрия). Отмечаются также гипопигментация, страбизм, микрогнатия, долиихоцефалия, миндалевидный разрез глаз, крипторхизм и гипоплазия полового члена у мальчиков. Первое наблюдение о связи данного синдрома с хромосомным нарушением было сделано еще в 1963 году Buehler с соавторами, которые обнаружили у пациента с синдромом Прадера-Вилли трансслокацию одной из хромосом группы О. После внедрения методовдиффференциальной окраски хромосом стало очевидным, что в перестроййку при данном синдроме вовлечена хромосома 15 (Zuffardi et al., 1978). В начале 80-х годов было установлено, что большинство больных имеют различные структурные аномалии хромосомы 15, в основном микроделеции в проксимальном участке длинного плеча (сегменты 15q11.2-q12). В 1986 году Butler с соавторами при анализе хромоосомного полиморфизма (гетероморфизма) гомологов хромосомы 15 обнаружили, что интерстициальная делеция при этом заболевании всегда затрагивает хромосому 15 отцовскою происхождения. Это нааблюдение было подтверждено с помощью молекулярных методов в 1990 году (Magenis et al., 1990; Zori et al., 1990). Однако были обнаруужены пациенты с типичным синдромом Прадера-Вилли без какиххлибо структурных нарушений хромосомы 15. В 1989 году Nicholls с соавторами показали, что у больных с синдромом Прадера-Вилли без микроделеции выявляется однородительская дисомия - ОРД (англ. - uniparental disomy - UPD, Т.е. наличие двух гомологичных хромосом от одного родителя) хромосомы 15 маIеринского происсхождения.

Объяснить цитогенетические находки при Прадера-Вилли синддроме удалось с помощью молекулярно-генетического анализа криитической области хромосомы 15q11.2-q12, вовлекаемой в перестроййки. В настоящее время данный синдром рассматривается как типиччное заболевание геномного импринтинга - эпигенетического прооцесса, дифференциально маркирующего материнские и отцовские гомологичные хромосомы, что приводит К разному фенотипическоому проявлению мутаций у потомства, унаследованных от матери или отца. В участках генома подверженных импринтингу экспрессируеттся только один из двух аллелей - отцовский или материнский (моноаллельная экспрессия генов), а второй аллель подавляется или импринтируется. В настоящее время установлено, что кандидатным геном данного синдрома является ген полипетида N малого ядерноого рибонуклеопротеина (англ. - 5mall Nuclear Ribonucleoprotein Polypeptide N - 5NRPN), который экспрессируется только с отцовской 15 хромосомы, но не функционирует на материнском гомологе. Нарушение работы единственного функционирующего гена на QЩОВ~ ской хромосоме 15 вследствие делеции или перестройки критичесской области, содержащей ген SNRPN, приводит к развитию синдрома Г}радера-Вилли. В случае однородительской дисомии хромосоомы 15 материнского происхождения обе копии материнских генов являются неактивными, Т.е. имеет место функциональная нуллисоомия по гену SNRPN, что также приводит к развитию данного заболевания.

Синдром Энгельмана (синдром "счастливой куклы'). Опиисан в 1965 году. Основными признаками заболевания являются: необычный и частый смех, специфичное лицо с гримасой улыбки, повторяющиеся кукольные стереотипные движения, отсутствие речи. Имеется выраженная умственная отсталость. Большинство больных имеют микроделецию 15q 11-q1 3, но эта делеция всегда мareрин.сКQ: го происхождения. Обнаружены также пациенты с типичным синдроомом Энгельмана без микроделеций, у которых выявляется однороодительская дисомия хромосомы 15 ощоасжоIO происхождения.

Синдром Вильямса (лицо "эльфа' Описан в 1961 году. Популяционная частота 1 на 10000. Выделяют 2 группы больных с даннным синдромом: 1) классическая форма с делецией 7q11, которая обнаруживается в 96% случаев; 2) более редкая форма, при которой обнаруживаются делеции в 11 и 22 хромосомах - 11q13-q14 и 22q-, выявляемые в основном с помощью молекулярно-цитогетических методов исследования. Основными диагностическими признаками синдрома являются: необычное лицо, эпикант, отечность век, короткий нос с открытыми вперед ноздрями, полные щеки, микрогения. Патология внутренних органов включает надклапанный стеноз аорты, дефекты перегородок сердца, стеноз легочной артерии. Умственная отсталость различной степени, разнообразные психические нарушения, низкий интеллект. С возрастом заболевание утяжеляется.