70. Болезни геномного импринтинга, связанные с однородительскими дисомиями

Несмотря на то, что однородительские дисомии были обнаруужены по многим хромосомам человека, проявление эффектов иммпринтинга через механизм ОРД доказано лишь для некоторых из них. Аномальные фенотипические эффекты ОРД материнского прооисхождения достоверно установлены для хромосом 7, 14 и 15, а эфффект отцовских ОРД обнаружен для хромосом 6, 11, 14 и 15 [14, 17] (табл. 2). Наличие специфических фенотипических эффектов ОРД материнского происхождения по хромосомам 2, 16 и 20 широко оббсуждается в литературе, однако оно еще окончательно не выяснено.

Родительское

Хромосома происхождение Заболевание или синдром

ОРД

6 Отцовское Транзиторный неонатальный сахарный диабет

7 Материнское Синдром Рассела-Сильвера

11 Отцовское Синдром Видемана-Беквита

14 МатeDинское Синдром ОРД14мат

Отцовское Синдром ОРД140ТЦ

15 Матеоинское Синдром Прадера-Вилли

Отцовское Синдром Энгельмана

в норме у человека имеется 46 хромосом, которые представлены 22 парами аутосом и одной парой половых хромосом - хх у женщин и ХУ - у мужчин. Из пары одинаковых (гомологичных) хромосом набора ребенок всегда наследует одну хромосому от матери и одну - от отца. Однако в результате однородительской дисомии - ОРД (англ. - Uniiparental Disomy - UPD) потомок ошибочно наследует две гомолоогичные хромосомы от одного родителя - либо от матери (матееринская ОРД - ОРДмат, или UPDmat), либо от отца (отцовская ОРД @ОРДотц, или UPDpat) и не имеет ни одной копии указанной гомолоогичной хромосомы от другого родителя. При этом в геноме потомка все остальные хромосомы набора имеют биродительское происхожждение, а в целом кариотип сохраняет 46 хромосом и является, таким образом, псевдонормальным. ОРД могут возникать в результате наарушения процесса расхождения хромосом в мейозе в ходе образоваания мужских и женских половых клеток или в митотически делящихся клетках зиготы на ранних этапах развития зародыша по любой из 22 аутосом, а также и по половым хромосомам набора.

Существуют два типа ОРД:

а) изодисомия - наследование двух редупликационных копий одной из хромосом, возникающее при нерасхождении хромосом во 11 делении меЙоза. В результате такого события обе хромосомы имеют идентичную последовательность ДНК с полной гомозиготизацией локализованных в них генов;

б) гетеродисомия - наследование потомком двух разных гомоологов от одного родителя в результате нерасхождения хромосом в I мейотическом делении. В данном случае потомок наследует нееидентичные по последовательности ДНК гомологичные хромосомы.

Различают следующие механизмы формирования ОРД [6]:

1. Комплементация гамет - слияние нуллисомной по опредееленной хромосоме набора одной гаметы с дисомной по этой же хроомосоме другой гаметой (рис. 1 а). Вероятность такого события не так уж мала, поскольку у человека, в отличие от других видов, спонтанная частота числовых хромосомных нарушений в сперматозоидах и яйцееклетках достаточно высока и составляет около 4% и 19% соответсттвенно. Исходя из частоты анеуплоидных гамет и их случайного соедиинения, частота ОРД может достигать до 1 случая на 3000 зигот [5].

2. Редукция трисомии. Возникает у первоначально трисомного по какой-либо хромосоме зародыша в результате последующей поотери единственной хромосомы, происходящей от одного из родитеелей, с сохранением двух хромосом другого родителя (рис. 1б). Это событие может происходить как вследствие нерасхождения хромаатид в метафазе, так и при отставании хромосомы в анафазе во вреемя первых митотических делений зиготы. Поскольку большинство событий нерасхождения хромосом у человека возникают в I мейотиическом делении у матери, то имеется более высокая вероятность возникновения трисомии с двумя разными гомологичными материннскими хромосомами. Следовательно, редукция данной трисомии в результате потери отцовской хромосомы приведет к гетеродисоммному типу ОРД материнского происхождения. Следует отметить, что в целом частота ОРД материнского происхождения приблизительно в 3 раза чаще отцовской, а редукция трисомии является наиболее частым механизмом возникновения ОРД у человека.

3. Постзиготическая дупликация моносомии - дупликация единственной хромосомы, полученной от одного родителя, в митоотически делящихся клетках зародыша у первоначально моносомной по данной хромосоме зиготы (рис. 1в). Коррекция моносомии являяется более редким по сравнению с редукцией трисомии событием и приводит к изодисомии по целой хромосоме с гомозиготизацией всех локализованных в данной хромосоме генов. Учитывая данные о более высокой вероятности возникновения нерасхождения хромоосом в I мейотическом делении у матери, можно предполагать более высокую вероятность возникновения дупликации единственной хроомосомы отца с возникновением ИЗОДИСОМНОЙ формы ОРД отцовскоого происхождения.

4. Митотическая рекомбинация (обмен между хроматидами гомологичных хромосом в соматических клетках) или генная коннверсия (замена некоторой последовательности ДНК в хромосоме одного родителя гомологичной ей последовательностью ДНК хромоосомы другого родителя) являются событиями, которые могут привессти к ОРД по отдельным участкам хромосом (рис. 1 г). В результате рекомбинации между отцовской и материнской хроматидами на раннних стадиях митотически делящейся зиготы и последующей потери другой дочерней клеточной линии может возникнуть сегментная ОРД без мозаицизма. Однако в случае сохранения обеих дочерних клеток и их последующего размножения может наблюдаться мозаиицизм. Особенно это характерно для синдрома Видемана-Беквита, который относительно часто возникает в результате постзиготичееской рекомбинации гомологичных хромосом в дистальном участке короткого плеча хромосомы 11 с образованием сегментной ОРД оттцовского происхождения [11].

Всего у человека возможно существование 47 типов однородиительского наследования целых хромосом: 44 типа ОРД по 22 аутоосомам от каждого родителя - материнская (мат.) и отцовская (отц.) ˜И 3 типа ОРД по половым хромосомам (ОРДХмат, ОРДХотц и ОРДХХУотц). Следует также указать на возможность возникновения неопределенного числа сегментых форм ОРД по разным хромосоомам набора.

К настоящему времени ОРД обнаружены по многим аутосомам и половым хромосомам человека, за исключением хромосом 3, 12, 18 и 19. ОРД по разным хромосомам набора представлена неодинакоово. В целом ОРД материнского происхождения встречается в 3 раза чаще, чем отцовского, что отражает более высокую частоту анеупплоидии в ооцитах по сравнению со сперматозоидами. Учитывая даннные о том, что с возрастом матери увеличивается частота мейотиического нерасхождения хромосом, следует предполагать, что этот фактор способствует увеличению риска возникновения ОРД. Пооскольку в структуре хромосомных анеуплоидий материнского происсхождения преобладают нарушения первого мейотического деления по сравнению со вторым, то можно ожидать преобладание гетероодисомий над изодисомиями. Результаты исследований показывают, что частота гетеродисомий действительно выше [23]. Кроме того, высокий риск формирования ОРД имеют некоторые структурные наарушения хромосом, в частности робертсоновские транслокации. Так, трисомии, обусловленные робертсоновскими транслокациями акрооцентрических хромосом, имеют 50%-й риск превращения в ОРД, а однородительские дисомии по хромосоме 13 и другой акроцентриической хромосоме оказываются наиболее частыми [23]. Высокий риск возникновения ОРД имеется также у индивидов с изохромосоомами и маркерными хромосомами. Кариотипически «нормальные» клетки, возникающие в результате редукции трисомии или дупликаации моносомии, могут приобретать селективное преимущество в росте по сравнению с анеуплоидными клетками, что обеспечивает выживание организмов с таким «спасенным» кариотипом.

Пузырный занос: норма – от матери н от отца н -2н, диандрия-частичный-от матери н и от отца 2н – 3н, диандрия-полный от матери 0 от отца 2н – 2н, дигиния-спонтанный аборт без пузырного заноса – от матери 2н от отца н – 3н, дигиния- тератома яичников-от матери 2н от отца 0 – 2н.

Полный: Генерализованная кистозная трансформация ворсин хориона

Отстутствие сформировавшегося эмбриона

Кариотип (46ХХ 46XY) механизмы: диандрия с потерей материнского генома, диспермия с утерей материнского генома

Частичный: локальное кистозное трансформация ворсин, наличие сформировавшегося эмбриона, кариотип (69XXX, 69 XXY. 69XXY) механизм: диандрия с сохранением материнского генома, диспермия с сохранением материнского генома