46.Структура гена

функциональной единицей генома человека является отдельный ген. Средний по размеру ген человека имеет кодирующую часть общей длиной в несколько тысяч пар основании. Однако, общая длина гена значительно больше, поскольку кроме экзонов (кодирующей части) в состав гена входят интроны и участки, расположенные до (с 5'-конца) и после (с З'-конца)

кодирующей части.

Кодирующая часть большинства генов находится в пределах 1-3 тысяч п.о., что соответствует белковому продукту из 300- 1000 аминокислотных остатков. Существуют и очень маленькие белки (например, инсулин) и очень крупные (например, аполипопротеин В состоит из более чем 4500 аминокислот, а фактор свертывания VIII - из 3000). 5'-конец гена соответствует N-концу полипептидной цепи, а З'-конец - карбоксильному. У большинства генов кодирующая часть поделена на несколько экзонов, между которыми расположены некодирующие участки (интроны). Одним из немногих исключений из этого правила являются гены альфа-интерферона - в них интроны отсутствуют. Наиболее рациональной гипотезой, объясняющей наличие интронов, является гипотеза Джилберта, который предположил, что экзоны соответствуют доменам белка, и в процессе эволюции гены белков с различной функцией собирались из соответствующего "набора" экзонов. Вполне возможно также, что функция интронов в том, чтобы обеспечить место для кроссинговера без разрыва кодирующих фрагментов и, следовательно, без нарушения функции домена.

Интроны вырезаются из первичного транскрипта гена в процессе формирования зрелой мРНК. Механизм этого процесса (сплайсинга) до конца еще не ясен, однако известно, что на 3'- и 5*-концах интронов, т.е. в сайтах сплайсинга, имеются короткие консервативные последовательности, которые, по- видимому, и распознаются клеточными компонентами, осуществляющими сплайсинг.

С учетом интронов общая длина генов возрастает подчас в десятки раз. Например, ген альбумина имеет длину 25 Кб, из которых 2.1 Кб заняты экзонами, а остальное приходится на интроны. Есть и гены с очень небольшими интронами (например ген альфа-глобина, в котором длина интронов равна 300 п о ' а размер экзонов - 500 п.о.) и гигантские по протяжености гены: ген фактора VIII имеет общую длину 186 Кб и состоит из 26 экзонов длиной 9 Кб и 25 интронов общим размером 177 Кб, а ген дистрофина - самый большой из известных генов человека - занимает 2500 Кб на хромосоме X, большая часть которых, конечно, приходится на интроны.

Кодирующая часть гена начинается всегда с метиониново- го кодона (из зрелого белка этот метионин удаляется). До начала кодирующей части расположены участки регуляции транскрипции. В районе 25-30 нуклеотидов "выше" (с 5'-конца) сайта инициации транскрипции в генах большинства эукари- от, в том числе и человека, расположен участок, обогащенный А и Т, ТАТА-бокс. Еще одна регуляторная последовательность - САТ-бокс - расположена в районе 70-80 нуклеотидов от сайта инициации транскрипции.

На З'-конце гена расположена последовательность ААТААА, которая служит сигналом для присоединения полиА-хвоста к мРНК, что по-видимому необходимо для транспорта мРНК через ядерную мембрану в цитоплазму клетки, где происходит синтез белка.

Межгенные участки ДНК называются спейсерами и их функция, если она вообще имеется, неизвестна. Частично спей- серы состоят из повторяющихся последовательностей различных типов. У человека, как и у других млекопитающих, самым распространенным семейством таких последовательностей являются Alu-повторы, названные так из-за того, что они содержат сайт рестрикции для нуклеазы Alul. В геноме человека насчитывается несколько сотен тысяч копий Alu-повторов в спейсерах и интронах.