7. Лизосомные болезни

ЛБН 40 нозологических единиц. Сроки манифестации и тяжесть ЛБН варьи­руют опред генет-ой гетерогенностью, физиолог-ой зна­ч поражен мут метабол пути, тканью-мишенью. Прогредиентным теч при­водят к ранней инвалидизации и преждевр смерти. Молек мех этиопатогенеза обусл мут структурных генов, контролирующих процесс внутрилизосомного гидролиза гликозаминогликанов, гликолипидов, гликопротеинов. Мут генов могут нарушать синтез, созревание или транспорт лизосомных ферментов, б-активаторов, б стабилизир ли­зосомные ферменты, б контролир транспорт субстратов, подле­жащих гидролизу. Патогенетически мут является внутри лизосомное накопление негидролизованного субстрата, ↑ числа лизосом в клетках тканей-мишеней «пенистые» кл, наруш нормального функционир кл и гибелью. Тип наследования ЛБН - АР, болезнь Фабри и Хантера Х-сцР. Лечение пересадка костного мозга и заместительная ферментотерапия болезни Гоше 1. /генотерапии, каузальной терапии/ с 1982 г. в МГК постнатальная, пренатальная диагностика. Мукополисахаридозы 1. МПС тип I, болезнь Гурлер. α-L-идуронидаза. Манифестирует на первом году жизни грыжами, гепатоспленомегалией, кра-ниофациальными дизморфиями (гаргоилизм: долихоцефальная гидроцефальная брахицефальная скафоцефальная форма черепа, выступающие лобные бугры, гипертелоризм, короткий нос с широкими носовыми ходами, открытый рот, большой язык, гиперплазия десен), тугоподвижностью суста­вов. Далее присоединяются и прогрессируют задержка психоречевого раз­вития, задержка роста, частые инфекции верхних и нижних дыхательных пу­тей, шумное дыхание, тугоухость, помутнение роговицы, глаукома, гидроце­фалия, комбинированные пороки сердца, болезнь коронарных сосудов, тя­желые изменения скелета (множественный дизостоз: преждевременное зак­рытие швов черепа, гипоплазия поясничных позвонков, поясничный кифоз, дисплазии костей тазового и плечевого пояса, грудной клетки, коротких и длинных трубчатых костей, тугоподвижность всех суставов, кисть в виде «ког­тистой лапы»). 2. МПС тип II, болезнь Хантера. Мутантный фермент - идуронатсульфатаза. Континуум различающихся по тяжести и срокам манифестации кли­нических фенотипов как при МПС тип I. Тяжелая форма манифестирует на 2-4 году жизни, легкая- в 10-13 лет. Клинический фенотип МПСтип I и МПС тип II очень сходны. Особенностями фенотипа тяжелой формы МПС тип II является более тяжелое поражение ЦНС при более медленном прогресси-ровании соматической симптоматики, отсутствие помутнения роговицы. Легкая форма характеризуется минимальным поражением интеллекта или нормальным интеллектом

Уникальным симптомом при МПСтип II является специфическое пораже­ние участков кожи (спины, верхних конечностей, боковых поверхностей бед­ра) - бугристость, напоминающая покрытый галькой пляж цвета слоновой кости.3. МПС тип III, болезнь Санфилиппо. Тип III А: мутантный фермент -гепаран-N-сульфатаза; тип III В: мутантный фермент- a-N-ацетилглюкозаминидаза; тип III С: мутантный фермент - ацетил КоА: а-глюкозаминидацетилтрансфераза; тип III D: мутантный фермент- N-ацетилглюкозамин-б-сульфатаза. Клинический фенотип характеризуется мягкими проявлениями множественного дизостоза, гаргоилизма и сомати­ческих аномалий, присущих МПС тип I и тип II, в сочетании с тяжелым пора­жением ЦНС: гиперактивность агрессивное поведение, расстройства сна, выраженная задержка психоречевого развития, переходящая в психомотор­ный регресс. Сроки манифестации варьируют от 2 до 6 лет. 4. МПСтип IV, болезнь Моркио. Тип IVА: мутантный фермент- галактозо-6-сульфатаза; тип IV В: мутантный фермент- β-D-галактозидаза. Кли­нические фенотипы сходны при обоих типах, но широко варьируют в пре­делах каждого, составляя континуум различающихся по тяжести и срокам манифестации форм. Тяжелые формы манифестируют в возрасте 1-3 года вальгусной деформацией коленных суставов, кифозом, задержкой роста, укорочением туловища и шеи, утиной походкой. Далее скелетные анома­лии прогрессируют до картины выраженной спондилоэпифизарнои дисп-лазии: карликовость, кифоз, гиперлордоз, сколиоз, овоидная деформация позвонков, гипоплазия зубовидного отростка 2 шейного позвонка, ведущая катлантоаксиальному подвывиху и миелопатии, тенденция к гипермобиль­ности мелких суставов (следствие гиперрастяжимости связок), ограниче­ние подвижности крупных суставов, деформация эпифизов трубчатых кос­тей, расширение метафизов, остеопороз. Экстраскелетная симптоматика включает: помутнение роговицы, пороки сердца, гепатомегалию, гипопла­зию эмали, кариес, тугоухость. Легкие формы характеризуются почти нор­мальным ростом, дисплазией бедер, помутнением роговицы, одонтоидной гипоплазией без атлантоаксиального подвывиха. При типе IV В в редких случаях наряду со скелетными дисплазиями наблюдается психомоторный и речевой регресс. 5. МПС тип VI, болезнь Марото-Лами. Мутантный фермент - N-ацетилгалактоз-амин-4-сульфатаза. Континуум различающихся по тяжести и срокам манифестации клинических форм, более всего сходных с МПС тип I, но характеризующихся нормальным интеллектом. 6. МПС тип VII, болезнь Слая. Мутантный фермент- β-D-глкжуронидаза. Континуум различающихся по тяжести и срокам манифестации клиничес­ких форм, более всего сходных с МПС тип I. Описано 6 случаев очень тяже­лой неонатальной формы, сопровождающейся водянкой и смертью плода.