37. Фармакогенетика. Генетический контроль метаболизма лекарственных препаратов. Фармакогенетические особенности при наследственных болезнях.

Фармакогенетика изучает причины врожденных различий индивидуальных реакций на лекарственные препараты. Ксенобиотики – чужеродные (не синтезированные организмом человека) химические соединения. Метаболизм (биотрансформация) ксенобиотиков находится под генетическим контролем. Гены детоксикации ксенобиотиков получили название генов «внешней среды». Все ферменты метаболизма КБ играют важную роль в нормальном метаболизме. Роль ферментов нормального обмена веществ в деградации ксенобиотиков: Система цитохрома Р-450: холестерин=>желчные кислоты, стероидные гормоны; активация витамина D; окисление липидов

Глутатионтрансферазы: метаболизм лейкотриенов и простаноидов, обезвреживание продуктов окисления липидов и пероксидов ДНК.

УДФ-глюкоронил-трансферазы: обезвреживание билирубина, метаболизм желчных кислот, токоферолов, стероидов.

Сульфатрансферазы: метаболизм желчных кислот и гликолипидов

Ацетилтрансферазы: метаболизм гексозаминов, синтез ацетилхолина.

Метилтрансферазы: метилирование ДНК, обмен котехоламинов.

От входа до выхода ксенобиотика из организма клетки, как правило, должны сделать его доступным для для соответствующих систем, что требует химической модификации исходного КБ, то есть его метаболизма

Метаболиты, образуемые в организме из ксенобиотиков, более реакционно способны, чем исходный КБ, и потому часто

более биологически эффективны (образование активной действующей формы лекарств в организме)

более опасны (образование токсинов, мутагенов и канцерогенов из слаботоксичных предшествеников).

Ферменты метаболизма КБ появляются только тогда, когда они нужны. Работа их генов индуцибельна.

Фармакогеномика – систематический геномный поиск генетических вариантов (генов и их аллелей), которые позволяют предсказать ответ индивида на лекарство, включая неблагоприятные эффекты

Подходы – 1) анализ ассоциаций генетических маркеров с реакцией на лекарство (случай-контроль) в популяциях человека; 2) изучение экспрессии генов в ответ на лекарственный преперат (мыши, крысы) – биочипы.

Три группы наследственно обус­ловленных вариаций ответов на лекарства - повышенная чувстви­тельность, толерантность, парадоксальность.

По поводу аномалий метаболизма лекарств можно сказать, что генетическая детерминация ферментов, обеспечивающих метабо­лизм или фармакокинетику лекарств, не вызывает сомнений. Воз­никновение мутаций в таких генах приводит к отсутствию синте­за фермента или потере его ферментативной активности. Как правило, эти мутации наследуются по аутосомно-рецессивному типу, поэтому дефект фермента проявляется только у гомозигот, следовательно, не очень часто, хотя в некоторых популяциях час­тота мутантного аллеля и соответственно частота лиц с патологи­ческой реакцией на лекарства могут быть высокими.

Типичным примером парадоксальной реакции на лекарства яв­ляется гемолиз эритроцитов у носителей «безобидной» мутации в гене глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы при приеме сульфанилами­дов, примахина и других лекарств (до 40 наименований). Спасти таких больных можно только срочным гемодиализом или обмен­ным переливанием крови.

Парадоксальная фармакологическая реакция проявляется зло­качественной гипертермией при ингаляционном наркозе (фторо-тан, этиловый эфир и др.). У больных резко повышается темпера­тура тела (до 44 °С), развиваются тахикардия, гипоксия, ацидоз, гиперкалиемия. Причиной злокачественной гипертермии являет­ся мутация в гене рианодинового рецептора.

38-39 нет.

37.Фармакогенетические особенности при наследственных болезнях Реакции на лекарство у лиц с наследственными болезнями могут быть из­вращёнными в результате биохимических дефектов. К настоящему времени уже имеется много примеров аномальных реакций на лекарство при различ­ных наследственных болезнях. Печёночная Порфирия обостряется при приёме барбитуратов, ноксирона, мепротана, амидопирина, антипирина, сульфаниламидных и противосудорож-ных препаратов, синтетических эстрогенов и др. Первичная подагра обусловлена наследственными нарушениями обмена пуринов. Болезнь усиливается при приёме этанола, диуретических лекарств, некоторых салицилатов. Если у больного подагрой наблюдается недостаточ­ность гипоксантин-фосфорибозилтрансферазы, то такой больной не реагиру­ет на лечение меркаптопурином, азатиоприном. Наследственные синдромы, сопровождающиеся гипербилирубинемией, тре­буют серьёзного фармакогенетического исследования. Например, при синд­ромах Жильбера и Криглера— Найяра препараты для проведения холецистографии, эстрогены, входящие в состав противозачаточных средств, вызывают повышение уровня билирубина в плазме крови. При синдроме Дубина—Джон­сона противозачаточные средства с эстрогенами вызывают усиление гипербилирубинемии до клинической желтухи. При несовершенном остеогенезе дитилин и средства для наркоза (в том числе фторотан) вызывают повышение температуры тела.

38-39 нет